Ведение больных АГ

Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития ССО и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых ФР (курение, ДЛП, гипергликемия, ожирение), предупреждение, замедление темпа

прогрессирования и/или уменьшение ПОМ, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний - ИБС, СД и т.д.

При лечении больных АГ величина АД должна быть менее 140/90 мм рт.ст., что является его целевым уровнем. У пациентов с высоким и очень высоким риском ССО необходимо снизить АД ≤ 140/90 мм рт.ст. в течение 4 недель. При хорошей переносимости назначенной терапии полезно снижение АД до более низких значений (130/80 мм рт.ст. и менее). При проведении следует иметь в виду, что трудно достичь уменьшения САД < 140 мм рт.ст., и тем более ниже 130/80 мм рт.ст. у пациентов с СД, ПОМ, у пожилых больных и уже имеющих ССО. При плохой переносимости уменьшения АД, рекомендуется его снижение в несколько этапов. На каждой ступени АД снижается на 10-15% от исходного уровня за 2-4 недели с последующим перерывом для адаптации пациента к более низким величинам. Следует не забывать, что число этапов индивидуально и зависит как от исходной величины АД, так и от переносимости АГТ. Достигая целевых уровней АД, необходимо учитывать нижнюю границу снижения АД до 110 мм рт.ст. САД и 70 мм рт.ст. ДАД.

1. Общие принципы ведения больных.

После оценки ССР вырабатывается индивидуальная тактика ведения пациента. Важнейшими ее аспектами являются решения о целесообразности и выборе медикаментозной терапии. При определении показаний к АГТ следует учитывать степень ССР и величину АД. Степень ССР служит основным показанием для назначения АГП (таблица 3).

Существуют убедительные доказательства пользы АГТ у лиц с высоким нормальным уровнем АД и высоким риском развития ССО, в первую очередь это касается больных ИБС или СД, а также перенесших МИ или ТИА.

Рекомендации по изменению образа жизни (ОЖ) должны даваться всем пациентам с АГ (или высоким нормальным АД в сочетании хотя бы с одним ФР), и этому должно уделяться особое внимание. У лиц с высоким и очень высоким суммарным ССР независимо от величины АД АГТ назначается немедленно. При среднем риске у больных 1 -2 степени рекомендуется изменение ОЖ с оценкой состояния больного через несколько недель и началом медикаментозного лечения в случае сохранения АГ. У лиц с

высоким нормальным АД при среднем риске обязательно рекомендуется изменение ОЖ; решение о начале лекарственной терапии принимается индивидуально. Наиболее вероятно её назначение в случае наличия у больного МС или ПОМ, особенно в комбинации с другими ФР. При низком риске у лиц АГ 1 степени рекомендуется изменение ОЖ с оценкой состояния больного через несколько месяцев и началом медикаментозного лечения в случае безуспешности принимаемых усилий в отношении нормализации АД. У лиц с высоким нормальным АД, имеющих не более 2 ФР, предписывается только изменение ОЖ.

2. Мероприятия по изменению образа жизни.

Мероприятия по изменению ОЖ рекомендуются всем больным, в т.ч. получающим медикаментозную терапию, особенно при наличии ФР. Они позволяют:

• Снизить АД;

• Уменьшить потребность в АГП и повысить их эффективность;

• Благоприятно повлиять на имеющиеся ФР.

Немедикаментозные методы включают в себя:

• Отказ от курения. При решении этой проблемы необходимо понимать, что пассивное курение, как и активное, повышает риск развития и прогрессирования атеросклероза. Таким образом, борьба с курением должна осуществляться не только на индивидуальном, но и на популяционном уровне. В этой связи очень показательными являются результаты проведённых в некоторых странах национальных программ по запрету курения в общественных местах, что привело к снижению острых коронарных событий. Данные программы осуществлены в США, Ирландии, Шотландии и Италии.

• Нормализацию массы тела (ИМТ < 25 кг/м²);

• Снижение потребления алкогольных напитков < 30 г.

Таблица 3

Тактика ведения больных АГ в зависимости от риска ССО.

которого были доложены в 2004г. на конгрессе Европейского общества кардиологов в Мюнхене. Было установлено, что независимо от географического региона, социально­экономического уровня развития страны, этнической принадлежности, возраста и пола пациентов неупотребление очень малых доз алкоголя является одним из девяти ФР развития ИМ, хотя и почти самым слабым.

Следует упомянуть и о недавно завершившемся исследовании SHEEP, в котором изучалась связь употребления алкоголя с отдалённым прогнозом после первого ИМ. Для этого приведём цитату из статьи M. De Lorgeril, опубликованной в European Heart Journal в одном из номеров за 2008: «... своим больным КБС кардиолог должен: ... объяснить, что умеренный и ответственный прием алкоголя (умеренное и ответственное выпивание - drinking), особенно (но не только) в виде вина, является эффективным путем к предупреждению как фатальных, так и нефатальных осложнений КБС, даже в Северной Европе и в старости».

• Увеличение физической нагрузки - регулярная аэробная (динамическая) физическая нагрузка по 30-40 минут не менее 4 раз в неделю. А вот цитата из американского руководства по физической активности (2008): «Чтобы польза для здоровья была существенной, взрослым необходимо по крайней мере 150 мин в неделю аэробной физической активности умеренной интенсивности или 75 мин в неделю аэробной физической активности высокой интенсивности».

• Снижение потребления поваренной соли до 5 г/сут.

• Изменение режима питания с увеличением потребления растительной пищи, увеличением в рационе калия, кальция (содержатся в овощах, фруктах, зерновых) и магния (содержится в молочных продуктах), а также уменьшением потребления животных жиров.

Развитию гипертензии при избытке натрия способствует и дефицит кальция; вероятно, в такой ситуации ГМК артериальной стенки стараются захватить и накопить как можно больше ионов кальция. В США были проведены исследования, охватившие совокупность в 7,5 млн. населения, живущих вдоль рек с мягкой водой и с жёсткой высокоминерализованной. Летальность, обусловленная атеросклерозом коронарных сосудов и гипертензией, была значительно ниже в бассейне с жёсткой водой (Masironi R., 1970). Аналогичные результаты были описаны и другими авторами в 80-х гг ХХ в.

Развитие АГ при дефиците магния обусловлено:

• Активацией РААС

• Повышением активности САС

• Снижением активности Mg²⁺ZCa²⁺-АТФ-азы и Na⁺ZK⁺- АТФ-азы в связи с дефицитом АТФ.

• Снижением выделения эндотелием NO

• Ускорением развития атеросклероза

• Более высокой чувствительностью к стрессовым ситуациям.

Суточная норма потребления магния различными контингентами колеблется от 5 до 15 мг/кг массы тела. Каждые 100 мг магния, принятого с пищей, снижают ДАД на 3,22 мм рт.ст. (Simon А. и соавт., 1994).

3. Медикаментозная терапия.

3.1 Основные принципы.

1. У всех больных АГ необходимо добиваться постепенного снижения АД до целевых уровней, начиная с минимальных доз препаратов с последующим увеличением дозы и/или добавлением нового препарата.

2. Количество назначаемых препаратов зависит от исходной величины АД и сопутствующих заболеваний и состояний. Монотерапия на старте лечения может быть выбрана для пациентов с небольшим повышением АД и низким или средним риском.

имеющим высокий и очень высокий риск ССО, полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения.

3. Для длительной АГТ необходимо использовать препараты пролонгированного действия, обеспечивающие 24­часовой контроль АД при однократном приёме. Преимущества таких препаратов - в большей приверженности больных к лечению, меньшей вариабельности АД и, как следствие, более стабильном контроле АД.

4. Использовать только рациональные или возможные комбинации АГП (см. ниже).

3.2 Выбор АГП.

В настоящее время для лечения АГ рекомендованы 5 основных классов АГП: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов АТ₁ (БРА), антагонисты кальция (АК), β-адреноблокаторы (β-АБ), диуретики. В качестве дополнительных классов могут использоваться α-адреноблокаторы (α-АБ) и агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР).

Для терапии АГ у беременных достаточно эффективно продолжает использоваться метилдопа - агонист центральных α- адренорецепторов.

22 июня 2007 года в Европе зарегистрирован и разрешён к применению прямой ингибитор ренина алискирен - первый представитель нового класса АГП. Препарат, производимый швейцарской фармацевтической компанией Novartis Pharma Stein AG, известен в России и Европе под торговым названием «Расилез». В США этот препарат, зарегистрированный как «Tekturna», получил разрешение на маркетинг в марте 2007 года. В исследованиях он эффективно снижал АД как в виде монотерапии, так и в комбинации с тиазидными диуретиками, оказывал нефропротективный эффект.

Гипотензивные препараты различаются по механизму действия и ряду плейотропных (не связанных с гипотензивным действием) эффектов, таких как влияние на нейрогуморальные системы, липиды крови, углеводный обмен, сосудистую стенку и свёртывающую систему крови, при этом в большинстве крупных проспективных исследований не было выявлено различий в клинической эффективности отдельных классов АГП у больных с АГ.

преимуществ перед другими в плане улучшения середечно- сосудистого прогноза продолжаются по сегодняшний день. Одной из причин сохраняющихся разногласий по этому вопросу является относительная непродолжительность контролируемых

исследований (4-5 лет), в то время как в реальной клинической практике длительность АГТ у большинства больных может составлять десятилетия.

При выборе АГП необходимо в первую очередь оценить эффективность, вероятность развития побочных влияний и преимущества лекарственного средства в определённой клинической ситуации, при этом стоимость препарата не должна быть основным решающим фактором.

Ингибиторы АПФ.

Препараты этой группы обратимо препятствуют превращению АТ-I в АТ-II, и таким образом нивелируют нежелательные эффекты РААС.

Преимущественные показания к назначению:

• ХСН

• Дисфункция ЛЖ

• Диабетическая нефропатия

• Недиабетическая нефропатия

• ГЛЖ

• Атеросклероз сонных артерий

• Протеинурия/МАУ

• Мерцательная аритмия

• СД

• МС

Абсолютные противопоказания к назначению:

• Беременность

• Гиперкалиемия (> 6,3 ммоль/л)

• Двусторонний стеноз почечных артерий

• Ангионевротический отёк

В таблице 4 представлены основные представители класса ингибиторов АПФ.

Основные представители класса иАПФ

Таблица 4

Блокаторы рецепторов к ангиотензину II.

Dzan V.I., Gibbons I.H. (1987) получили сведения о

существовании тканевой (локальной) РААС. Ими было выдвинуто предположение о двухкомпонентности РААС, состоящей из циркулирующего и локального звеньев. Тканевые РААС являются в основном системами длительного модулирование структур и функций органов и тканей (главным образом, сердца, головного мозга, почек, сосудистой стенки).

Основную роль в преобразовании АТ-I в АТ-II на уровне локальных РААС играют сериновые протеазы (химазы), катепсины и тонин. АПФ-зависимое образование АТ-II составляет всего лишь около 10%.

Эти данные явились в то время теоретической предпосылкой для исследования БРА в клинической практике. Кроме того, неселективная блокада АТі-рецепторов не препятствует реализации органопротективных эффектов РААС, опосредуемых АТ₂- рецепторами.

Преимущественные показания к назначению:

• ХСН

• Перенесённый ИМ

• Диабетическая нефропатия

• Протеинурия/МАУ

• ГЛЖ

• Мерцательная аритмия

• СД

• МС

• Кашель при приёме иАПФ

Абсолютные противопоказания к назначению:

• Беременность

• Гиперкалиемия (> 6,3 ммоль/л)

• Двусторонний стеноз почечных артерий

В таблице 5 представлены основные представители класса БРА.

Таблица 5

Основные представители класса БРА

Говоря о блокаде РААС, стоит упомянуть об одном очень интересном и, возможно, перспективном направлении в терапии ГБ. Недавно были получены весьма впечатляющие результаты двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования фазы 11а, в котором изучалось влияние иммунизации вакциной CYT006AngQb против АТ-II на амбулаторное АД. Доза вакцины 300 мкг к 14-ой неделе исследования уменьшила АД у больных с гипертонией 2 степени в дневное время, особенно ранним утром. Иммунизация ассоциировалась с серьезными нежелательными явлениями. Большинство наблюдавшихся нежелательных явлений соответствовали локальным или системным реакциям, близким к наблюдаемым при применении других вакцин.

Большая часть АТ-II синтезируется локально в тканях. Пока остается интересным вопросом, способно ли это антитело диффундировать в экставаскулярное пространство в концентрациях, достаточно высоких, чтобы блокировать действие локального АТ-II. Поэтому, оказывает ли эта вакцина какое либо органопротективное действие, еще только предстоит выяснить в более крупных испытаниях большей продолжительности.

Если вакцинация против высокого артериального давления в конечном счете окажется безопасной и эффективной, она сможет разрешить многие проблемы, связанные с несоблюдением

рекомендаций врача (с плохой приверженностью к лечению - non­compliance).

β-адреноблокаторы.

Создание β-АБ является «величайшим прорывом в лечении сердечных заболеваний со времени открытия дигиталиса 200 лет назад» (Foreman J.,1988). Они представляются довольно неоднородной по фармакологическим свойствам группой лекарственных препаратов, общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении βι-адренорецепторов. β-АБ отличаются друг от друга способностью одновременно блокировать β2-адренорецепторы (блокада их усиливается по мере снижения степени селективности лекарственного вещества), что определяет достаточно широкий спектр нежелательных эффектов и ограничивает их использование в некоторых клинических ситуациях.

Преимущественные показания к назначению:

• ИБС

• Перенесённый ИМ

• ХСН

• Тахиаритмии

• Глаукома

• Беременность

Абсолютные противопоказания к назначению:

• Атриовентрикулярная блокада 2-3 степени

• Бронхиальная астма

Относительные противопоказания к назначению:

• Заболевания периферических артерий

• МС

• НТГ

• Спортсмены и физически активные пациенты

• ХОБЛ

В таблице 6 представлены основные представители класса β- АБ .

Основные представители класса β-АБ

Таблица 6

Антагонисты кальция.

АК в широком плане представляются веществами, тормозящими вход ионов кальция внутрь клеток по потенциалзависимым кальциевым каналам. Комитетом экспертов ВОЗ (1986) рекомендовано деление АК на группы в зависимости от электрофизиологических свойств и химической структуры. Целесообразно выделять дигидропиридиновые (нифедипин и др.

производные дигидропиридина; преимущественно действуют на ГМК сосудов) и недигидропиридиновые (верапамил, дилтиазем и др.; главным образом блокируют медленные кальциевые каналы сократительного или проводящего миокарда) АК, т.к. представители этих двух групп по-разному находят своё применение в терапии пациентов АГ.

1. Дигидропиридиновые АК.

Преимущественные показания к назначению:

• ИСАГ (пожилые)

• ИБС

• ГЛЖ

• Атеросклероз сонных артерий

• Беременность

Относительные противопоказания к назначению:

• Тахиаритмии

• ХСН

2. Недигидропиридиновые АК.

Преимущественные показания к назначению:

• ИБС

• Атеросклероз сонных артерий

• Суправентрикулярные тахиаритмии

Абсолютные противопоказания к назначению:

• Атриовентрикулярная блокада 2-3 степени

• Значительное снижение фракции выброса ЛЖ

В таблице 7 представлены основные представители класса АК

Основные представители класса АК

Таблица 7

Диуретики.

Диуретики занимают важное и стабильное место в лечении больных АГ. В практической кардиологии используют диуретики трёх групп, имеющих различные точки приложения в нефроне.

1. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики являются препаратами первой линии в терапии пациентов ГБ. Они оказывают умеренное диуретическое и натрийуретическое действие, подавляя реабсорбцию ионов натрия и воды в той части восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек (кортикальный сегмент восходящей части петли нефрона). Несмотря на это, диуретики именно этой группы наиболее эффективны в качестве АГП, хотя и не эффективны при почечной недостаточности. Усиление диуретического действия при увеличении дозы ограничено.

Преимущественные показания к назначению:

• ИСАГ (пожилые)

• ХСН

Абсолютные противопоказания к назначению:

• Подагра

Относительные противопоказания к назначению:

• МС

• НТГ

• ДЛП

• Беременность

2. Петлевые диуретики оказывают выраженное диуретическое натрийуретическое действие, подавляя реабсорбцию ионов натрия на всём протяжении восходящего колена петли Генле.

Выраженность диуретического эффекта чётко связана с дозой препарата.

Преимущественные показания к назначению:

• Конечная стадия ХПН

• ХСН

Абсолютные противопоказания к назначению:

• ОПН с анурией

• Гипокалиемия (< 3,6 ммоль/л)

• Подагра

Относительные противопоказания к назначению:

• Декомпенсированный митральный и аортальный стеноз

• Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

• Острый ИМ

• Дигиталисная интоксикация

• Беременность

3. Антагонисты альдостерона, угнетая работу натриевого насоса в базально-латеральной мембране эпителиальных клеток дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек, подавляют реабсорбцию ионов натрия и воды, оказывают слабое диуретическое действие. Положительный эффект заключается в достоверном уменьшении экскреции ионов калия при сравнительно слабом натрийуретическом действии. Препараты данной группы оказывают не только диуретическое действие и нормализуют электролитный профиль, но и предотвращают развитие интерстициального фиброза миокарда и ремоделирование периферических сосудов.

Преимущественные показания к назначению:

• ХСН

• Перенесённый ИМ

• Синдром Кушинга

• Первичный альдостеронизм Абсолютные противопоказания к назначению:

• Гиперкалиемия

• ХПН (при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин) Относительные противопоказания к назначению:

• Г ипонатриемия

• ОПН с анурией

• Атриовентрикулярная блокада 2-3 степен

В таблице 8 представлены основные представители класса диуретиков.

Таблица 8

Основные представители класса диуретиков

Агонисты имидазолиновых рецепторов 1-го типа.

Имидазолиновые рецепторы локализуются как в ЦНС (в ядрах области продолговатого мозга) - подтип 1, так и на периферии (например, в почках, поджелудочной железе) - подтип 2. Последние найдены также на митохондриях. Описан еще один тип рецепторов, не относящихся ни к одному из упомянутых типов и локализующихся в симпатических нервных окончаниях. Их активация приводит к снижению выработки норадреналин.Ii-рецепторы найдены также на мембранах тромбоцитов.

ретикулярной формации, ростральной вентролатеральной

Активация имидазолиновых рецепторов приводит к увеличению синтеза арахидоновой кислоты и ингибированию Na⁺/H⁺ионообменных каналов. Есть основания предполагать, что имидазолиновые рецепторы относятся к семейству нейроцитокиновых рецепторов. Активация центральных I₁- рецепторов приводит к снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему.

Преимущественные показания к назначению:

• МС

• СД

Абсолютные противопоказания к назначению: не

установлены.

Относительные противопоказания к назначению:

• Тяжёлая сердечная недостаточность

• Атриовентрикулярная блокада 2-3 степени

• ХПН (при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин)

• Выраженная депрессия

• Беременность

На отечественном рынке зарегистрировано два основных представителя АИР: моксонидин («Физиотенз», «Моксогамма») и рилменидин («Альбарел»).

α-адреноблокаторы.

Антигипертензивное действие α-АБ обусловлено блокадой альфа-адренорецепторов в мышечной стенке сосудов, благодаря чему не реализуются вазопрессорные эффекты катехоламинов.

Преимущественные показания к назначению:

• Доброкачественная гиперплазия простаты

• ДЛП

Абсолютные противопоказания к назначению:

• Ортостатическая гипотония

Относительные противопоказания к назначению:

• ХСН

В России в кардиологической практике используются доксазозин («Артезин», «Камирен», «Кардура») и теразозин («Корнам», «Сетегис»).

3.3 Комбинированная терапия АГ.

Помимо монотерапии при лечении АГ используются комбинации из двух, трёх и более АГП.

Преимущества комбинированной терапии:

• Усиление антигипертензивного эффекта за счёт разнонаправленного действия лекарств на патогенетические механизмы развития АГ

• Уменьшение частоты возникновения побочных эффектов, как за

счёт меньших доз комбинируемых АГП, так и за счёт взаимной нейтрализации этих эффектов (например, рефлекторная тахикардия при терапии АК дигидропиридинового ряда устраняется при одновременном назначении β-АБ)

• Наиболее эффективная органопротекция

• Уменьшение риска и числа ССО

Требования, предъявляемые к комбинированной терапии:

• Препараты должны иметь взаимодополняющее действие

• Должно достигаться улучшение результата при их совместном применении

• Препараты должны иметь близкие

фармакодинамические и фармакокинетические показатели (особенно важно для фиксированных комбинаций)

Комбинации двух АГП делят на рациональные (эффективные) и нерациональные. Все преимущества комбинированной терапии

присущи только рациональным комбинациям АГП. Для комбинированной терапии АГ могут использоваться как свободные (нефиксированные), так и фиксированные комбинации препаратов.

В таблице 9 представлены рациональные комбинации двух АГП и примеры фиксированных рациональных комбинаций.

К нерациональным комбинациям, при использовании которых не происходит потенцирования антигипертензивного эффекта препаратов и/или усиливаются побочные эффекты при их совместном применении, относятся: сочетания разных

лекарственных средств, относящихся к одному классу АГП; β-АБ + недигидропиридиновый АК; иАПФ + калийсберегающий диуретик; β-АБ + препарат центрального действия.

Вопрос комбинирования трёх и более препаратов ещё не достаточно изучен, поскольку нет результатов рандомизированных, контролируемых, клинических исследований, изучавших тройную комбинацию АГП. Таким образом, АГП в данных комбинациях объединены вместе на теоретической основе. К рекомендуемым комбинациям трёх АГП относятся:

• иАПФ + дигидропиридиновый АК + β-АБ

• БРА + дигидропиридиновый АК + β-АБ

• иАПФ + АК + диуретик

• БРА + АК + диуретик

• иАПФ + диуретик + β-АБ

• БРА + диуретик + β-АБ

• дигидропиридиновый АК + диуретик +β-АБ

Таблица 9

Рациональные комбинации двух АГП и примеры фиксированных рациональных комбинаций

* Необходимо использовать сочетание небиволола, карведилола или бисопролола с гидрохлортиазидом в дозе не более 6,25 мг/сут. или индапамидом, и избегать назначения этой комбинации больным с МС и СД

4.