Глава 19 Первичный альдостеронизм

Распространенность артериальной гипертензии

АГ присутствует практически у всех пациентов с ПА [155, 225].

Определение и клиническая картина

ПА (синоним — синдром Конна, Conn syndrome) — это синдром, обуслов­ленный автономной (то есть независимой от РАС) гиперсекрецией альдо­стерона в корковом веществе надпочечников (табл.

Таблица 19.1.Причины гиперсекреции минералокортикоидов (адаптировано из [155])

Причины гиперсекреции минералокортикоидов

• Альдостеронпродуцирующая аденома надпочечника

• Билатеральная гиперплазия надпочечников

• Первичная унилатеральная гиперплазия надпочечника (редко)

• Семейный гиперальдостеронизм (типы I и II), глюкокортикоидконтролируемый (редко)

• Карцинома надпочечника (редко)

Большинство случаев альдостеронизма (повышения уровней альдосте­рона в плазме крови), которые имеют место в клинической практике, являются вторичными по отношению к повышенной активности РАС (в ответ на снижение почечной перфузии, например, при стенозе почечной артерии или при некоторых хронических состояниях, сопро­вождающихся развитием отеков) [53, 118]. Для дифференциальной диа­гностики можно использовать определение активности ренина плазмы (АРП): при вторичном альдостеронизме это показатель повышен, при ПА — снижен [93, 208].

Ранее доминировала точка зрения об относительной редкости ПА. Одна­ко с более широким использованием методики оценки альдостерон-ре- нинового соотношения (АРС), которая позволяет выявлять более мягкие формы этого состояния (обычно при билатеральной гиперплазии над­почечников), имевшиеся ранее представления о распространенности ПА изменились [71].

ПА может быть выявлено в любой возрастной группе (наиболее типич­ный возраст — 30-50 лет), более часто у женщин. Классические клини­ко-лабораторные особенности ПА включают [53, 118, 225]:

• АГ;

• гипокалиемию;

• чрезмерное выведение калия почками;

• гипернатриемию;

• метаболический алкалоз.

Более подробно рассмотрим некоторые из этих проявлений.

АГ у лиц с ПА обычно характеризуется высокими уровнями АД, нередко протекает как резистентная, злокачественная (malignant hypertension);при АМАД выявляют нарушение циркадного ритма АД с отсутствием его адек­ватного снижения ночью [99, 208]. Может выявляться значительная гипер­трофия ЛЖ, нередко — непропорциональная степени выраженности и дли­тельности АГ [53, 118, 225]. В ее развитии важную роль отводят усилению процессов миокардиального фиброза вследствие действия избыточного количества альдостерона на фибробласты миокарда. Профибротические эффекты чрезмерной концентрации альдостерона (реализуемые через его негеномные механизмы действия на клетки-мишени) могут быть достаточ­но отчетливо представлены также в стенке сосудов (с ускорением темпов прогрессирования атеросклеротических поражений) и почках (с усилением процессов интерстициального фиброза и гломерулосклероза) [179, 226].

Гипокалиемия представляет собой частое, но не универсальное про­явление ПА [53, 118, 225]. Наличие и степень выраженности гипокалие­мии могут зависеть от целого ряда факторов. Так, она практически всегда присутствует и достаточно отчетливо выражена при альдостеронпроду- цирующей аденоме надпочечника, но может отсутствовать при билате­ральной гиперплазии надпочечников [53, 118, 225]. Гипокалиемия также может отсутствовать либо быть незначительной по выраженности на ранних этапах формирования ПА, а также при значительном ограниче­

нии поступления натрия в организм с пищей (например, в ходе ограни­чения поваренной соли при изменении образа жизни, рекомендованном пациенту с АГ).

• длительном и болезненном осуществлении венепункции (механизмы могут включать респираторный алкалоз при гипервентиляции; высво­бождение калия из мышечных депо при повторных многократных сжа­тиях кулака; венозный стаз при длительном пережатии жгутом);

• гемолизе любой природы;

• выходе калия из эритроцитов в случаях задержки центрифугирования крови и при пребывании крови на холоде/льду.

Механизмы развития артериальной гипертензии

Прессорные эффекты избыточного количества альдостерона преимуще­ственно связаны с развитием задержки натрия (этот эффект реализуется через комплекс геномных механизмов действия альдостерона на натри­евые каналы клеток тубулярного эпителия) и гиперволемии; определен­ную роль также отводят повышению ОПСС [53, 118, 225].

Диагностика

Диагностика ПА у лиц с АГ складывается из нескольких этапов (рис. 19.1) [53, 118, 155, 225]:

• выявление собственно ПА, для чего используют исследование электро­литов крови и мочи, скрининговые тесты (в первую очередь, определе­ние АРС) и верификационные пробы (с натриевой нагрузкой, каптопри­лом, др.);

• установление типа поражения надпочечников — уни- или билатераль­ного (КТ и раздельное исследование содержания альдостерона в кро­викаждой из надпочечниковых вен).

Выявление собственно ПА. Исследование уровней калия и натрия в крови представляет рутинный лабораторный тест при АГ [136]. Выяв­ление гипокалиемии и гипернатриемии уже на начальном этапе диагно­стического поиска позволяет предположить наличие ПА. Диагностика ПА не представляет больших сложностей у больных, имеющих развернутую картину синдрома Конна (в первую очередь, с отчетливой гипокали­емией, не связанной с другими причинами) [53, 118]. Вместе с тем, в те­чение предыдущих двух десятилетий отмечается нередкая возможность наличия ПА среди лиц с нормокалиемией. С учетом этого считают необ­ходимым проведение дополнительных исследований для исключения ПА у достаточно широкой категории больных АГ [53, 118, 225]:

Рис.

• при уровне АД >160/100 мм рт. ст. (и, особенно, >180/110 мм рт. ст.);

• при резистентной АГ (см. гл. 7);

• у лиц с гипокалиемией (как спонтанной, так и индуцированной при­менением диуретика, особенно если она сохраняется после приема калиевых добавок);

• при АГ у лиц с увеличением размера надпочечника по данным инстру­ментальных исследований (инциденталома надпочечника — см. гл. 17; показано, однако, что лишь ≈1% случаев всех инциденталом надпочеч­ника являются причиной ПА).

1. Оценка экскреции электролитов (калия и натрия) в моче. Это ис­следование занимает достаточно важное место в диагностике причин ги­покалиемии [71]. Исследование уровней калия и натрия проводят в моче, собранной в течение 24 часов у пациента, не получающего калиевых добавок и не менее 3-4 дней воздерживающегося от приема любых ди­уретиков. В случае, если экскреция натрия превышает 100 ммоль/сутки (это тот уровень, при котором можно достаточно четко оценить степень потери калия), уровень экскреции калия >30 ммоль/сутки указывает на гиперкалийурию [53, 118, 225]. Наряду с ПА увеличение экскреции калия может быть следствием целого ряда причин, перечисленных в табл. 19.2.

Таблица 19.2.Причины гипокалиемии, связанной с увеличением экскреции калия почками (адаптировано из [155])

Причины гипокалиемии, связанной с увеличением экскреции калия почками

1. Увеличение выведения калия собирательными трубками нефрона:

• увеличение экскреции натрия (например, при приеме диуретика)

• увеличение осмолярности мочи (глюкоза, мочевина, маннитол)

2. Высокая концентрация калия в собирательных трубках нефрона:

• с увеличением внутрисосудистого объема крови (низкий уровень ренина плазмы):

-ПА

-синдром Liddle

-прием амфотерицина В

• с уменьшением внутрисосудистого объема крови (высокий уровень ренина плазмы):

-синдром Bartter

-синдром Giletman

-гипомагниемия

-увеличение экскреции бикарбонатов

-вторичный альдостеронизм (например, при нефротическом синдроме)

После того, как установлено, что причиной имеющейся у больного гипокали­емии является повышение экскреции калия с мочой, считают желательным сделать попытку коррекции гипокалиемии [155].

2. Оценка АРС. Этот тест рассматривают в настоящее время как основной ме­тод скрининга в диагностике ПА [53, 118, 225]. Нормальные значения уровней альдостерона при заборе крови в положении пациента лежа составляют 5-12

нг/дл (в единицах СИ — 180-450 пмоль/л), АРП — 1-3 нг/мл/ч, АРС — до 30 (в единицах СИ — до 750) [53, 118, 225]. Важно отметить, что приведенные нормальные значения показателей представляют собой лишь примерные значения; для каждой конкретной лаборатории (и для конкретных лаборатор­ных наборов) они могут различаться (требуется сравнение с показателями у здоровых лиц и у лиц с эссенциальной АГ). С учетом подобной недостаточной стандартизации метода можно согласиться с мнением [225] о том, что при ин­терпретации результатов оценки АРС «от клинициста требуется гибкость су­ждения». В табл. 19.3представлены основные рекомендации по оценке АРС.

Таблица 19.3.Рекомендации по оценке АРС (адаптировано из [155])

Подготовка пациента

• Коррекция гипокалиемии при ее наличии.

• Либерализация приема поваренной соли.

• Отмена по крайней мере на 4 недели препаратов, повышающих уровень ренина и снижа­ющих концентрацию альдостерона, что обусловливает получение ложных результатов:

- спиронолактона, эплеренона, амилорида, триамтерена;

- продуктов, содержащих лакрицу.

• Отмена по крайней мере на 2 недели других препаратов, которые могут повлиять на результат исследования[††††][‡‡‡‡]:

- β-АБ, центральных а2-агонистов (клонидина), НПВП (снижают уровень ренина);

- ингибиторов АПФ, сартанов, прямых ингибиторов ренина, дигидропиридиновых БКК (повышают уровень ренина, снижают содержание альдостерона).

• Отмена эстрогенсодержащих препаратов.

• При невозможности отмены этих лекарственных препаратов у больных АГ 3-й степени допустимо сохранить их прием при обязательной отмене спиронолактона, эплерено­на, триамтерена и амилорида по крайней мере в течение 6 недель до исследования.

Условия забора крови

• Кровь следует собирать в середине утра, спустя примерно 2 часа после пробуждения и вставания пациента с постели. Непосредственно перед забором крови пациент дол­жен посидеть в течение 5-15 минут.

• Набирать кровь нужно аккуратно, избегая стаза и гемолиза.

• Образец крови перед центрифугированием должен находиться при комнатной тем­пературе (не на льду, что будет способствовать преобразованию неактивного ренина в активный); после центрифугирования плазму следует быстро заморозить.

Факторы, которые следует принять во внимание при интерпретации результатов

Важной в практическом отношении представляется рекомендация Kaplan N.M., Victor R.G. [155]: «Необходимо максимально тщательно следо­вать рекомендациям по оценке АРС. Далее следует отдельно оценить уров­ни альдостерона и АРП, пока еще без подсчета соотношения между ними. Если показатель АРП явно низкий (15 мг/дл), то желательно это измерение повторить еще раз. Если низкие значения АРП и высокие уровни альдостерона будут подтверждены, следует перейти к проведению верифицирующих тестов».

Изучение АРС, а также проведение всех дальнейших исследований требу­ет обсуждения их цели с пациентом; диагностический поиск (с затратами времени и средств) следует планировать с учетом готовности и желания пациента подвергнуться в перспективе лапароскопической адреналэкто­мии в случае, если будет обнаружена аденома надпочечника [53, 155, 194]. Верифицирующие тесты. При повышенных уровнях АРС требует­ся подтверждение того, что уровень альдостерона у пациента не только чрезмерно повышен, но и не подавляется при проведении верифици­рующих тестов [53, 118, 225]. Наиболее распространенным является тест с физиологическим раствором. Уровень альдостерона плазмы оценивают до и после 4-часовой инфузии 2 литров физиологического раствора. У лиц с ПА по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ не только оказывают­ся более высокими исходные уровни альдостерона плазмы, но у них еще и не происходит снижения этих уровней после инфузии физиологического раствора (они оказываются выше 5 нг/мл). В некоторых эндокринологиче­ских центрах вместо внутривенного введения физиологического раствора используют тест с пероральной солевой нагрузкой, в части случаев допол­няя ее применением дексаметазона (все эти меры приводят к снижению уровней альдостерона у здоровых лиц и у больных эссенциальной АГ, но не у пациентов с ПА) [99, 226].

Еще одним из «подавляющих» тестов является проба с каптоприлом. Уровни альдостерона плазмы оценивают до и спустя 3 часа после приема внутрь каптоприла в дозе 1 мг/кг массы тела обследуемого (у здоровых, у больных эссенциальной и реноваскулярной АГ уровни альдостерона отчетливо снижаются, а при ПА этого не происходит). Нормальным отве­том считают снижение содержания альдостерона на ≥30% от исходных значений [226].

Типы нарушений надпочечников. После того, как наличие ПА у кон­кретного пациента подтверждено, необходимо установить тип нарушения [53, 118, 225]. Это является важным для выбора тактики лечения (хирурги­ческое вмешательство — для аденомы надпочечника, длительное медика­ментозное лечение — для билатеральной гиперплазии надпочечников).

Кратко рассмотрим некоторые особенности этих основных типов [208].

Альдостеронпродуцирующие аденомы составляют около 35-40% слу­чаев в структуре ПА. Солитарные доброкачественные аденомы практиче­ски всегда являются унилатеральными (односторонними). В большинстве случаев они имеют небольшие размеры (в 20-85% наблюдений — ме­нее 1 см [53, 118, 225]). За пределами аденомы в остальной ткани надпо­чечника, а также в контралатеральном надпочечнике может иметь место фокальная или диффузная гиперплазия ткани (что затрудняет дифферен­циальную диагностику с билатеральной гиперплазией — см. далее).

Билатеральная гиперплазия надпочечников (идиопатический гипер­альдостеронизм). В настоящее время долю этого состояния в структуре причин ПА оценивают как доминирующую (достигает 60% и более). Генез билатеральной гиперплазии надпочечников остается до настоящего вре­мени неуточненным [155]. Некоторые исследователи полагают, что гипер­плазия может быть вторичным ответом ткани надпочечников на действие гипотетического стимулирующего фактора, имеющегося при АГ (возмож­но, повышенной концентрации АІІ). Другие отмечают увеличение выявле­ния гиперплазии с возрастом и рассматривают ее как вариант возрастных изменений надпочечников, проявляющихся гиперпродукцией альдосте­рона, прогрессирующим снижением уровней ренина в крови и формиро­ванием низкорениновой АГ [53, 118, 225]. У части пациентов гиперплазия надпочечников может иметь нодулярный характер, что делает достаточно сложной дифференциальную диагностику с аденомой надпочечника на ос­новании данных КТ [118].

Установление типа нарушений надпочечников. Начальным под­ходом является КТ надпочечников (ее рассматривают как более информа­тивный метод по сравнению с МРТ) [53, 118, 225]. Подчеркивают, что КТ у многих пациентов не обеспечивает желательной точности диагностики. Так, правильный диагноз с ее помощью устанавливают при ПА лишь у 53% лиц как с уни-, так и с билатеральным поражением [118].

В некоторых авторитетных клиниках [225] данные КТ считают достаточны­ми для проведения хирургического вмешательства только у определенной категории больных ПА (при наличии солитарной односторонной макро­аденомы размером >1 см, при нормальной структуре контралатерального надпочечника и возрасте до 40 лет). В то же время большинство специали­стов указывают на то, что во всех случаях, когда наличие ПА установлено, для более точного диагностирования уни- и билатеральных поражений друг от друга (что позволит избежать ненужного оперативного вмеша­тельства) диагностическим методом выбора является раздельное ис­следование содержания альдостерона/кортизола в крови каждой из

надпочечниковых вен с подсчетом индекса латерализации [53, 118, 225]. Здесь отметим, что требуемая для такого исследования катетериза­ция центральных надпочечниковых вен является достаточно дорогой и технически сложной процедурой; это делает метод малодоступным для отечественной клинической практики [206, 208].

Сцинтиграфия надпочечников (изотоп NP-59) в силу высокой частоты ложнонегативных результатов не нашла применения в диагностике причин ПА [155].

Лечение

Лечение пациентов, у которых на основании проведенного обследования диагностирована явная аденома надпочечника, состоит в ее хирургиче­ском удалении [71, 155]. Лицам с билатеральной гиперплазией надпочеч­ников, а также тем, у которых диагноз после обследования остается не­достаточно ясным, требуется проведение длительной медикаментозной терапии [53, 118, 225].

Хирургическое лечение. Перед вмешательством у лиц с установлен­ным диагнозом аденомы надпочечников в течение 3-5 недель проводят лечение спиронолактоном для коррекции водно-электролитных наруше­ний, а также для улучшения пери- и постоперационного прогноза. Среди операционных подходов в настоящее время все большее распростране­ние получают лапароскопические. В случае выявления в ходе вмешатель­ства гиперплазии надпочечников (вместо ожидавшейся ранее аденомы) удалению подлежит лишь один из надпочечников (это связано с нередко неудовлетворительным суммарным результатом билатеральной адренал­эктомии и значительными сложностями в лечении таких послеоперацион­ных больных) [155, 228].

После хирургического вмешательства у лиц с аденомой надпочечника устра­нение АГ без необходимости возобновления антигипертензивной терапии отмечается у 35-60% пациентов; у остальных АГ начинает значительно луч­ше поддаваться антигипертензивным препаратам [53, 118, 225] (см. далее).

Среди послеоперационных осложнений отдельного рассмотрения заслу­живает гипоальдостеронизм. Он может развиваться даже несмотря на периоперационный прием спиронолактона. Нарушение способности за­держивать натрий и адекватно экскретировать калий может персистиро­вать в течение некоторого времени (пока уровни ренина, которые были супрессированы на фоне постоянно высоких уровнях альдостерона в цир­куляции, не вернутся к нормальным значениям). Дефицит альдостерона у этих больных обычно не слишком выраженный и длительный; для его кор­рекции нередко достаточным является добавление умеренных количеств

поваренной соли в рацион (без необходимости применения глюко- или минералокортикоидов) [155, 228].

Медикаментозная терапия. Длительное лечение с использованием антагонистов минералокортикоидных рецепторов (спиронолактона или эплеренона), при их непереносимости — амилорида; нередко сочетание с тиазидовым диуретиком может быть лечебным подходом выбора у боль­ных [53, 118, 225]:

• которым невозможно выполнить хирургическое вмешательство;

• которые не желают его выполнять;

• у которых АГ сохраняется после операции;

• диагноз ПА у которых остается не вполне подтвержденным несмотря на проведенное обследование.

Применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов у лиц с ПА обеспечивает достаточно отчетливое снижение АД и позволяет достичь ре­грессии гипертрофии ЛЖ. На начальных этапах лечения могут требоваться дозы 50-100 мг/сутки и более спиронолактона или эплеренона, в последу­ющем достаточно эффективны менее высокие дозировки (25-50 мг/сутки) [53, 118, 225]. Уменьшить дозу этих препаратов может позволить их комби­нация с тиазидовыми диуретиками. Для длительного лечения больных ПА селективный представитель антагонистов минералокортикоидных рецеп­торов эплеренон с присущей ему значительно меньшей, чем у спироно­лактона, частотой побочных эффектов может рассматриваться как препа­рат выбора [155, 225].

При необходимости применения других антигипертензивных препаратов начальный выбор включает БКК (например, амлодипин), так как в высоких дозах они обладают некоторой способностью блокировать рецепторы альдостерона [155]. Для контроля АГ в качестве компонентов лечебной тактики могут применяться и другие классы антигипертензивных средств [53, 118, 225].

У лиц с карциномой надпочечника могут использоваться препараты из групп антагонистов стероидогенеза [118] (см. гл. 20).