Глава 20 Синдром Кушинга, болезнь Кушинга

Распространенность артериальной гипертензии

Распространенность АГ при синдроме Кушинга достигает 75-90% [125, 126, 155]. Этот вариант симптоматической АГ нередко отличается реф- рактерностью к проводимой антигипертензивной терапии [5, 67, 71, 72].

Определение и клиническая картина

Термином «синдром Кушинга» (синдром Иценко-Кушинга, гиперкор- тицизм) обозначают комплекс проявлений, связанных с длительной экс­позицией чрезмерно высоких концентраций гормона кортизола (гид­рокортизона — глюкокортикоида, продуцируемого корой надпочечников) [125, 126, 155]. В основе развития этого состояния обычно лежат нарушения на различных уровнях так называемой гипоталамо-гипофизарно-надпочеч- никовой оси (схематически: гипоталамус секретирует кортикотропин-ре- лизинг гормон (КРГ), который стимулирует образование АКТГ в гипофизе, который, в свою очередь, стимулирует выработку гормонов коры надпочеч­ников; таким образом повышение образования кортизола возможно при на­рушениях как в надпочечниках, так и в гипофизе, и гипоталамусе) [125, 126, 155, 203]. Развитие синдрома Кушинга может быть связано с [155]:

• первичным чрезмерным образованием кортизола в надпочечниках (при добро- или злокачественных опухолях коры надпочечников — кортикостеромах; при гиперплазии коры надпочечников);

• чрезмерным образованием АКТГ (при аденоме гипофиза);

• чрезмерным образованием КРГ (при кортикотропиномах, которые мо­гут иметь эктопическую локализацию — в бронхах, яичках, яичниках);

• приемом глюкокортикоидов (ятрогенный вариант, он представляет собой самую частую причину развития синдрома Кушинга).

Понятием «болезнь Кушинга» обозначают ситуацию, связанную с из­быточной продукцией АКТГ (или, реже, КРГ), что стимулирует гиперпро­дукцию кортизола в надпочечниках [125, 203].

Среди неятрогенных вариантов синдрома Кушинга АКТГ-продуцирую- щие опухоли гипофиза составляют до 70% случаев; эктопическая гипер­

секреция АКТГ — ≈10%; эктопическая продукция КРГ — 1%; аденома надпочечников — ≈10%; карцинома надпочечников — ≈7%; микро- нодулярная гиперплазия надпочечников — ≈1-2% [125, 126, 155, 203].

Также выделяют так называемый псевдосиндром Кушинга, при котором нарушения в структурах гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси отсутствуют, но повышение уровней кортизола и кушингоидные клиниче­ские проявления имеют место [155]. Этот синдром может развиваться при ожирении, алкоголизме, беременности, приеме оральных контрацептивов (возможно, вследствие увеличения секреции КРГ). Дифференциальная ди­агностика с истинным синдромом Кушинга может быть довольно затрудни­тельной и требует исключения опухолевых поражений различной локали­зации (см. далее раздел «Диагностика»)[126, 155].

Клинические проявления синдрома Кушинга (жирным шрифтом выделены наиболее характерные) [71, 125, 126, 155, 203]:

• общие — ожирение (80-95%), абдоминальное ожирение (45-95%), АГ (75-90%), головная боль (10-50%);

• кожные — покраснение лица (70-90%), гирсутизм (70-80%), широкие пурпурные стрии (50-70%), угревая сыпь (30-70%);

• нейропсихические — нарушения памяти, внимания, депрессия, эйфо­рия, психозы (60-95%);

• дисфункция гонад — дисменорея (75-95%), импотенция или снижение либидо (65-95%);

• мышечно-скелетные — остеопения (75-85%), слабость вследствие ми­опатии (30-90%);

• метаболические — нарушение толерантности к глюкозе/СД (40-90%), мочекаменная болезнь (15-20%).

Механизмы развития артериальной гипертензии

Механизмы развития АГ при синдроме Кушинга разноплановые и могут включать [95, 155, 141]:

• задержку натрия и воды вследствие действия чрезмерно высокой кон­центрации кортизола. Несмотря на то, что минералокортикоидная ак­тивность кортизола примерно в 300 раз меньше, чем у альдостерона, его секретируется примерно в 200 раз больше (а при синдроме Кушин­га — в 2 раза и более от этих показателей);

• прямое стимулирующее действие кортизола на глюко- и минералокор­тикоидные рецепторы гладкомышечных клеток сосудов;

• повышение продукции минералокортикоидов;

• снижение активности некоторых вазодилататорных субстанций (напри­мер, оксида азота);

• увеличение ответа гладкомышечных клеток сосудов на вазопрессорные стимулы (ренин); увеличение образования эритропоэтина, эндотелина.

Диагностика

Скрининговые тесты для диагностики синдрома Кушинга [128, 155]:

• Оценка уровня кортизола в сыворотке крови или слюне (забор образ­цов — поздно ночью, с учетом суточного ритма секреции гормона). В течение предыдущих 10 лет определение кортизола в слюне благодаря удобству и достаточно высокой точности в западных странах существен­но потеснило исследование его в сыворотке крови. Уровни кортизола >0,3 мкг/дл (8,6 ммоль/л) считают повышенными.

• Для лиц, у которых на основании клинических данных вероятность на­личия синдрома Кушинга считают высокой, рекомендуют использова­ние оценки уровня свободного кортизола в моче, собранной за 24 часа. Вследствие вариабельности секреции кортизола такое исследование рекомендуют выполнить трехкратно. Нормальная концентрация корти­зола в моче составляет 1,1-1,38 ммоль/л; диагностическим для синдро­ма Кушинга считают уровень в 4 раза выше.

• Для лиц с относительно невысокой вероятностью наличия синдрома Ку­шинга (например, у пациентов, имеющих СД, ожирение и плохо контроли­руемую АГ), рекомендуют проведение низкодозового теста с дексамета­зоном. При этом перед сном пациенту рекомендуют принять внутрь 1 мг дексаметазона; в 8:00 на следующий день выполняют забор крови для исследования уровня кортизола. Уровень выше 1,8 мкг/дл (48,6 ммоль/л) считают диагностически значимым (следует иметь в виду возможность получения ложноотрицательных результатов у 20% и ложно-положитель­ных у 10% обследованных). Существенно повышает точность оценки ком­бинированное использование двух последних скрининговых тестов.

• В качестве дополнительного метода может быть использован осмотр оку­листа с оценкой полей зрения (при аденоме гипофиза вследствие сдавле­ния chiasma opticumвозможно развитие двусторонней гемианопсии).

Обследование для установления причины синдрома Кушинга [125, 126, 155, 203]:

• Оценка уровня АКТГ в плазме.

• Тест с введением КРГ и последующим определением содержания АКТГ.

• КТ или МРТ надпочечников.

• МРТ гипофиза.

Лечение

Контроль АГ. Антигипертензивную терапию у лиц с синдромом Кушинга про­водят с использованием стандартных групп препаратов [206, 208]. С учетом важной роли перегрузки объемом в развитии АГ при этом состоянии пре­паратами первого выбора могут являться диуретики, обычно в комбинации с антагонистами альдостерона (спиронолактоном или эплереноном) [125, 126, 155, 203]. Следует иметь в виду, что даже в случае адекватного контроля АГ, иные факторы СС-риска (включая абдоминальное ожирение и инсули- норезистентность) обычно длительно персистируют [208, 215].

Лечебная тактика при синдроме Кушинга в целом. Принимая во внимание неблагоприятный прогноз при неконтролируемом синдроме Кушинга (увеличение смертности примерно в 5 раз по сравнению с об­щей популяцией), лечение пациента с этим состоянием следует начинать как можно более рано (сразу после уточнения диагноза) [125, 126, 155, 203]. У большинства больных, имеющих АКТГ-зависимую болезнь Кушин­га с наличием опухоли гипофиза, лечебным подходом выбора считают транс-сфеноидальное микрохирургическое удаление опухоли (еще один вариант вмешательства — транс-фронтальная гипофизэктомия). При от­сутствии эффекта от этих вмешательств (а также если не удается выявить опухоль гипофиза) считают возможным проведение уни- или билатераль­ной адреналэктомии [155]. Доброкачественная кортизолпродуцирующая опухоль надпочечника подлежит хирургическому удалению (в последнее время чаще лапароскопическому). В случае злокачественного новообра­зования надпочечника, а также злокачественной эктопической АКТГ-про- дуцирующей опухоли может требоваться комбинация хирургического ле­чения с проведением химиотерапии. У части пациентов при подготовке к хирургическому вмешательству (или при задержке его проведения) могут быть использованы медикаментозные средства, влияющие на гипотала- мо-гипофизарную систему: агонисты допамина (бромокриптин, лизурид); антагонисты серотонина (ритансерин); аналоги соматостатина (октреотид); ингибиторы синтеза гормонов коры надпочечников (митотан, метирапон); антагонисты глюкокортикоидов (этомидат, мифепристон) [155, 206, 208].

После выполнения хирургического вмешательства устойчивую ремиссию с нормализацией уровня кортизола в плазме и моче, а также с устранением клинических проявлений наблюдают у 70-80% пациентов с болезнью Ку­шинга. У остальных в течение ближайших 5 лет после успешной операции могут наблюдаться рецидивы, что требует тщательного и длительного послеоперационного наблюдения [125, 126, 155, 203].