Глава 18 Феохромоцитома и параганглиома

Общий взгляд на симптоматическую

артериальную гипертензию,

связанную с нарушениями в надпочечниках

Как указывалось в гл. 17,каждый пациент с АГ и наличием случайно выявлен­ного образования в надпочечнике, должен пройти комплекс обследований, направленных на поиск возможной симптоматической АГ надпочечниковой природы [224, 228].

Корректная диагностика перечисленных нечасто встречающихся надпо­чечниковых вариантов симптоматических АГ является важной задачей, поскольку позволяет установить адекватную лечебную тактику (в том чис­ле хирургическое вмешательство, а также специальные медикаментозные подходы) [155]. Удаление секретирующей опухоли надпочечника или бло­кирование влияния чрезмерных количеств гормонов на ткани-мишени мо­жет представлять единственный эффективный путь контроля АГ и защиты больного от развития тяжелых органных поражений и смерти (это особен­но касается феохромоцитомы) [81, 228].

Распространенность артериальной гипертензии

У большинства больных с феохромоцитомой имеется АГ (пароксизмальная и/или стабильная) [155, 224, 228]. Феохромоцитома может протекать без АГ и других клинических проявлений, у таких больных она может обнаруживать­ся случайно (инциденталома надпочечника — см.

Определение и клиническая картина

Феохромоцитома представляет собой катехоламинсекретирующую опу­холь, происходящую их хромаффинных клеток надпочечников [70].

Термином «параганглиома» обозначают вненадпочечниковую опухоль, происходящую из клеток симпатических или парасимпатических ганглиев. В табл. 18.1представлены варианты локализации параганглиом [224].

Таблица 18.1.Локализация параганглиом (адаптировано из [155, 224, 228])

Катехоламинсекретирующие параганглиомы также обозначают как «вне- надпочечниковые феохромоцитомы», они локализуются главным образом в абдоминальной и тазовой областях. Несекретирующие параганглиомы вагусного происхождения преимущественно располагаются в области головы и шеи, обычно происходя из гломусных клеток каротидного тела. В клинической практике термин «феохромоцитома» широко используют для обозначения любой катехоламинпродуцирующей опухоли (как надпо­чечниковой, так и вненадпочечниковой локализации) [208, 224].

В большинстве своем феохромоцитомы и параганглиомы секретируют и норадреналин, и адреналин (с преобладанием первого из них).

При своевременных и правильных диагностике и лечении большинство случаев феохромоцитом является курабельными. В то же время недиагно- стированные и неоперированные феохромоцитомы представляют угрозу жизни. Феохромоцитомы часто не диагностируют. По данным клиники Mayo, среди 54 случаев феохромоцитомы, подтвержденных при аутопсии, лишь в 13 наблюдениях имела место прижизненная диагностика опухоли [173,227]. Распространенность феохромоцитомы в общей популяции лиц с АГ состав­ляет менее 0,2%; она возрастает до 5% среди пациентов с инциденталомой надпочечника (см. гл. 17) [155].

В табл. 18.2и 18.3представлены клинические проявления феохромоцито­мы и дифференциальная диагностика клинических проявлений, подобных пароксизмальным состояниям при феохромоцитоме.

Таблица 18.2.Клинические проявления феохромоцитомы (адаптировано из [228])

Таблица 18.3.Дифференциальная диагностика клинических проявлений, подобных пароксизмальным состояниям при феохромоцитоме (адаптировано из [155])

В клинической картине феохромоцитомы типично присутствие гипер­адренергических пароксизмов.

обусловливает развитие массивной α- и β-адренергической стимуляции тканей-мишеней и развитие следующих 5 наиболее распространенных проявлений [155, 224, 228]:

• пароксизмов повышения АД (ГК);

• интенсивной головной боли;

• интенсивного диффузного потоотделения;

• сердцебиения;

• побледнения лица (реже — покраснения).

Дополнительными признаками гиперадренергического состояния явля­ются СД и снижение массы тела. Лишь некоторые пациенты с феохромоци­томой могут быть бессимптомными [155, 224, 228]. Считаем важным более подробно рассмотреть некоторые из клинических проявлений.

Пароксизмальные эпизоды повышения АД рассматривают как классический элемент клинической картины при феохромоцитоме, однако случаи с исключительно пароксизмальным течением АГ считаются редки­ми — у большинства больных имеется стабильная АГ с эпизодами ГК [155]. ГК при феохромоцитоме может провоцироваться [67, 71, 155, 224, 228]:

• механическим воздействием на опухоль — при физической нагруз­ке, стоянии, мочеиспускании, дефекации, наклоне вперед, клизмении, пальпации живота, сдавлении опухоли беременной маткой;

• парентеральным введением лекарственных препаратов — анестетиков или рентгенконтрастных средств;

• приемом препаратов, увеличивающих синтез катехоламинов (глюко­кортикоиды в средних или высоких дозах) или повышающих их секре­цию (гистамин, опиаты, никотин);

• применением психоневрологических препаратов, блокирующих обрат­ный захват аминов (трициклических антидепрессантов, селективных ин­гибиторов обратного захвата норадреналина, др.);

• приемом β-АБ (оставляющих без относительного противодействия α-адренорецепторы).

ГК при феохромоцитоме может развиваться и без каких-либо провоцирующих факторов (иногда — вследствие спонтанного некроза опухоли) [155, 224, 228]. Эпизоды кризов широко варьируют по частоте (от нескольких раз в течение одного дня до 1 раза за несколько месяцев), продолжительности, степени вы­раженности и клиническим проявлениям.

ГК при феохромоцитоме, как уже отмечалось, могут протекать с очень высокими цифрами АД (>250/150 мм рт. ст.), ассоциироваться с развити­

ем ишемии миокарда, тахиаритмии, вызывать развитие катехоламинин- дуцированной кардиомиопатии и симптоматики острой СН (отека легких) [155, 224, 228].

Эпизоды гипотензии также могут быть представлены в структуре кли­нической картины феохромоцитомы. Это более часто отмечают при наличии феохромоцитом, преимущественно секретирующих адреналин (при этом ГК перемежаются с периодами гипотензии). Развитие катехоламининдуциро- ванной кардиомиопатии может быть ассоциировано с возникновением кар­диогенного шока. Выраженная гипотензия может развиваться вследствие спонтанного некроза опухоли [155, 224, 228].

Также возможно развитие эпизодов ортостатической гипотензии, сочета­ющейся с тахикардией и слабостью (такие эпизоды связывают с гиповоле­мией, возможно обусловленной избыточным натрийурезом после ГК). Счи­тают, что у молодых лиц с АГ, не получающих α-АБ, эпизоды ортостатиче­ской гипотензии с тахикардией могут быть важным ранним проявлением феохромоцитомы [155, 224, 228].

Менее частые клинические проявления феохромоцитомы могут включать острый живот (вследствие спонтанного разрыва опухоли), гипер­термию, энцефалопатию, внезапную смерть после небольшой абдоми­нальной травмы [155, 224, 228].

Правило «10%» раньше и сейчас. Ранее считалось, что среди всех фео­хромоцитом примерно 10% являются вненадпочечниковыми (то есть секретирующими параганглиомами); 10% имеют место у детей; 10% — двусторонней локализации; 10% — рецидивируют; 10% — злокачест­венные; 10% — обнаруживают случайно, 10% — являются семейными [155, 224, 228]. В настоящее время полагают (для США), что около 50% фео­хромоцитом диагностируются случайно, а 15-25% являются семейными (генотипы VHL, RET, NF-1, SDHD, др.) [208].

Механизмы развития артериальной гипертензии

Развитие АГ при феохромоцитоме (как ГК, так и стабильного повышения АД) связывают с прессорными эффектами избыточных количеств секрети­руемых опухолью катехоламинов [155].

Диагностика

Подавляющее большинство больных АГ не нуждаются в проведении скри­нингового обследования для выявления феохромоцитомы [155]. Группы лиц, для которых такой скрининг целесообразен, перечислены в табл. 18.4.

На рис. 18.1представлен алгоритм диагностических мероприятий у боль­ных с подозрением на феохромоцитому. Он включает два основных этапа [155, 224, 228] — биохимическое выявление гиперсекреции катехолами­нов и установление локализации опухоли.

Таблица 18.4.Группы пациентов, которым целесообразно проведение скринингового обследования для исключения наличия феохромоцитомы (адаптировано из [155])

• Гиперадренергические кризы · Начало АГ в возрасте до 20 лет

• Резистентная АГ · АГ в сочетании с дилатационной

• Феохромоцитома в семейном анамнезе кардиомиопатией

• Повышение АД в ответ на анестезию · Инциденталома надпочечника

Рис. 18.1.Диагностический и тактический алгоритм при подозрении на наличие феохромоцитомы Адаптировано из [224])

Примечания. ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография. * Антидепрессанты, леводопа, клофе- лин, антипсихотики, α-АБ. #Сканирование с изотопом йода I¹³¹(метайодбензилгуанидином) для выяв­ления катехоламинсекретирующих опухолей. ^,,Сканирование с изотопом индия In¹¹¹для выявления опухолей с рецепторами к соматостатину (оба метода в Украине не представлены).

Биохимическая диагностика феохромоцитомы претерпела суще­ственные изменения за предыдущие полтора десятилетия. За это время в широкую практику было внедрено исследование метанефринов (включая метанефрин и норметанефрин, являющихся О-метилированными дерива­тамикатехоламинов) в крови и суточной моче, что оказалось существенно более чувствительным методом, чем определение уровней катехоламинов [155, 224, 228]. Оценка уровней метанефринов в плазме и моче (приемле­мы оба варианта, из них первый удобнее для пациента, второй имеет не­сколько более высокую чувствительность) рассматривают сейчас как без­условный стандарт биохимической диагностики феохромоцитомы [224].

В отличие от катехоламинов, метанефрины не образуются в структурах симпатических нервов; в отличие от ванилилминдальной кислоты, они не продуцируются в печени; местом их образования служит только хро­маффинные клетки (надпочечниковые или вненадпочечниковые — при параганглиомах). Здесь отметим, что определение уровней ванилилмин­дальной кислоты в диагностике феохромоцитомы совершенно вышло из употребления [155, 224, 228]. В табл. 18.5представлены верхние границы нормы биохимических показателей, используемых сейчас для диагности­ки катехоламинсекретирующих опухолей.

Таблица 18.5.Биохимическая диагностика

катехоламин-секретирующих опухолей (адаптировано из [224])

Чаще из-за большего удобства для пациента используют определение метанефринов плазмы. При их нормальных уровнях дальнейшее обсле­дование не требуется. Повышение концентраций в 4 и более раз во срав­нению с верхней границей нормы практически со 100%-й вероятностью

свидетельствует в пользу наличия катехоламинсекретирующей опухоли; в этих случаях дополнительные биохимические тесты не требуются, и пациенту показаны инструментальные методы исследования для уста­новления локализации опухолевого процесса [155, 224, 228]. При менее значительном повышении уровней метанефринов (например, в 2-3 раза выше верхней границы нормы) говорят о так называемой серой зоне (то есть о недостаточно определенном результате); в подобных случаях рекомендуют повторное исследование метанефринов (возможно, в моче и/или плазме) [97, 186, 208].

Установление локализации феохромоцитомы является вторым обязательным этапом в диагностике (после того, как четко продемонстри­рована гиперсекреция катехоламинов) — см. рис. 18.1.Начальными мето­дами исследования являются МРТ или КТ живота и таза (поскольку 90% катехоламинсекретирующих опухолей локализованы в надпочечниках, а 98% — в структурах живота и таза) [155, 224, 228]. МРТ и КТ демонстри­руют сходные чувствительность и специфичность в диагностике феохро­моцитом надпочечника, однако МРТ с гадолинием более информативна в диагностике тазовых параганглиом, ввиду чего и рассматривается как ин­струментальный метод выбора [208, 224].

В случае, если при выполнении МРТ/КТ живота и таза опухоль не обна­руживают, в качестве следующего диагностического шага рекомендуют проведение 1¹³¹-М1ВС-сканирования (с метайодбензилгуанидином), при­нимая во внимание достаточно высокую частоту ложноположительных и ложноотрицательных результатов при его использовании (до 15-20%) [155, 224, 228]. Могут также использоваться и другие инструментальные методы (рис. 18.1).В части случаев при предположении о семейном ха­рактере феохромоцитомы эксперты рекомендуют проведение генетиче­ского обследования [210, 224].

Лечение

Лечебным подходом выбора является хирургическое удаление опухоли. В большинстве случаев феохромоцитомы являются доброкачественными образованиями и могут быть удалены радикально. В крупных центрах с большим опытом выполнения подобных вмешательств операционная ле­тальность составляет менее 3% [97, 173, 228].

Предоперационное лечение. Для предупреждения развития ГК, свя­занного с феохромоцитомой, во время операции необходимо проведение эффективной предоперационной α- и β-адренергической блокады. Для предупреждения развития в послеоперационном периоде эпизодов гипо­тензии проводят либерализацию употребления соли. Предоперационная

подготовка должна быть начата за 10 дней до вмешательства. Кратко рас­смотрим основные компоненты этой подготовки, используемые в клинике Mayo [228]:

1. Альфа-адренергическая блокада. В качестве препарата выбора исполь­зуют феноксибензамин (необратимый α-АБ), обеспечивающий более полное и стабильное α-адренергическое блокирование, чем более известные в ши­рокой практике доксазозин, празозин или теразозин. Последние препараты слабее, но имеют лучший профиль переносимости, ввиду чего их советуют использовать скорее для длительного паллиативного лечения в целях бло­кирования чрезмерных эффектов катехоламинов при неоперабельных фор­мах злокачественных/метастатических феохромоцитом. Начальная доза фе- ноксибензамина составляет 10 мг 2 раза в день с последующим ее повыше­нием на 10-20 мг каждые 2-3 дня до достижения целевого АД в положении сидя 8-10 см — открытую адреналэктомию;

• после вмешательства необходим очень тщательный контроль состоя­ния больного в течение 24 часов (особенно за АД и гликемией).

Послеоперационное и длительное наблюдение. Уровни мета- нефринов плазмы и/или мочи рекомендуют проконтролировать через 1 и 2 недели после вмешательства. При их полной нормализации операцию считают успешной. Повышенные уровни метанефринов могут свидетель­ствовать о наличии резидуальной опухоли, еще одного катехоламинпро- дуцирующего образования (параганглиомы) или метастазов [208, 228].

После успешной адреналэктомии уровни метанефринов в крови и/или моче следует контролировать ежегодно в течение всей жизни пациента (для своевременной диагностики рецидивов и возможных метастазов). При повышении значений лабораторных показателей может возникнуть необходимость в проведении МРТ или КТ [155, 208, 228].