Ингибиторы ангиотензин - превращающего фермен­та

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) регулирует уро­вень АД и водно-солевой гомеостаз. Активация этой системы является од­

ним из ключевых звеньев в патогенезе АГ.

В 1970-е годы начались поиски методов и средств воздействия на РААС, которые увенчались успехом - созданием препаратов, ингибирую­щих ангиотензин-превращающий фермент - каптоприла (1977) и эналапри­ла (1980). Сейчас известно и используется в клинической практике более де­сяти ИАПФ. К препаратам короткого действия (8-12 ч.), требующим 2-3 крат­ного приема, относятся каптоприл и метиоприл. Препараты среднего действия (12-24 ч., 2-х кратный прием): зофеноприл и эналаприл. Препараты длительного действия (≥24 ч.), которые можно принимать 1 раз в сутки: лизиноприл, перин- доприл, трандолаприл, фозиноприл, моэксиприл.

К настоящему времени ИАПФ прошли достаточно широкую клиниче­скую апробацию в длительных, многоцентровых, контролируемых испыта­ниях. По гипотензивному эффекту они сравнимы с тремя другими базисны­ми препаратами - БАБ, диуретиками и АК.

Следует отметить, что ИАПФ снижают тонус не только резистивных (мелкие артерии и артериолы), но и емкостных сосудов (вен), что ведет к гемо­динамической разгрузке сердца (снижению пред- и постнагрузки). Не менее важно, что гипотензивный эффект ИАПФ не сопровождается существенным изменением кровотока в органах-мишенях. Более того, ИАПФ благоприятно действуют на морфо-функциональное состояние органов-мишеней. Основой такого действия кроме системного снижения АД является блокада локальных РААС (почечных, сердечных, сосудистых).

Доказано, что ИАПФ восстанавливают функцию эндотелия по освобож­дению NO, нарушенную у больных АГ, оказывают антиишемическое и анти- атерогенное действие, могут предотвратить развитие и вызвать регрессию ГЛЖ и улучшить его диастолическую функцию. Торможение ремоделирова­ния миокарда под влиянием ИАПФ приводит к снижению риска развития фибрилляции предсердий. ИАПФ оказывают также антипротеинурическое и нефропротекторное действие, что замедляет развитие нефроангиосклероза и ХПН. Постепенное снижение АД и его стабилизация уменьшают частоту ин­сультов (в комбинации с тиазидовыми диуретиками). В целом доказано, что успешное лечение больных АГ ингибиторами АПФ способно уменьшить риск

развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти, увеличить продолжи­тельность жизни и улучшить ее качество у больных АГ.

Влияние терапии, основанной на ИАПФ, на риск осложнений ИСАГ в отдельных контролируемых исследованиях не изучалось. Однако сравнитель­ный анализ отдаленных эффектов «новых» (АК, ИАПФ и блокаторы АТ₁- рецепторов к ангиотензину II) и «традиционных» (бета-адреноблокаторы и диуретики) классов препаратов у пациентов пожилого и старческого возраста показал, что ИАПФ оказывают одинаковое влияние на прогноз, по сравнению с АК, бета-адреноблокаторами или диуретиками (исследования CAPP, STOP­Hypertension 2, ALLHAT). Лишь в исследовании ANBP-2 (2003) доказаны пре­имущества ИАПФ (эналаприл) перед диуретиком по снижению сердечно­сосудистого риска у лиц с АГ старше 65 лет (только в подгруппе мужчин). Од­нако предметом изучения при этом была систоло-диастолическая АГ.

Современный подход к ведению АГ, в том числе у пожилых, диктует необходимость комбинированного лечения у большинства больных. В недавно завершившемся крупном клиническом испытании ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension, 2008) проверялась гипотеза о преимуществе фиксированных комбинаций гипотензивных средств как первой линии терапии АГ у лиц стар­шего возраста.

В экспериментальных и клинических работах на разных группах боль­ных доказана способность ИАПФ как самостоятельно, так и в составе ком­бинации с диуретиком или АК, уменьшать жесткость сосудистой стенки. Одним из первых, где отмечалось снижение СРПВ на фоне приема ИАПФ периндоприла, было исследование COMPLIOR (2001). Это утверждение справедливо также для квинаприла, лизиноприла, эналаприла и зофенопри- ла (Topouchian J., 1998; Asmar R.G., 2001; Jiang X.J., 2005). Таким образом, можно думать о «класс-эффекте» ИАПФ по отношению к артериальной ри­гидности. Подтверждением сказанному являются наши данные о влиянии длительной гипотензивной терапии на уровень ПД.

Мы сравнили среднюю длительность и интенсивность лечения АГ при повышении ПД и при отсутствии его роста за десятилетний период наблю­дения 164 больных АГ в поликлинических условиях. Оказалось, что при от­сутствии роста ПД длительность лечения ИАПФ и среднегодовое количест­во групп препаратов достоверно преобладали (табл.

Таблица 33

Десятилетняя динамика ПД в зависимости от длительности и интенсивности медикаментозной терапии АГ

Примечание: АПД (мм рт. ст.) - динамика ПД за 10 лет наблюдения; Р - достовер­ность различий по Манну-Уитни; БАБ - бета-адреноблокаторы.

Данный факт подтвердился при корреляционном анализе: степень из­менения ПД за период наблюдения обратно коррелировала с длительностью приема ИАПФ (r=-0,25; p=0,003) и средним количеством классов препаратов (r=-0,32; p=0,001). Таким образом, контроль над ПД был эффек­тивнее при использовании ИАПФ в составе комбиниро­ванного лечения АГ.

жесткости крупных сосудов, мы оценили возможное влияние характера и длительности лечения АГ на жесткость аорты, оцениваемой по каротидно­феморальной СРПВ. Оказалось, что СРПВ к концу периода наблюдения бы­ла обратно пропорциональна длительности приема ИАПФ (r= -0,25; р=0,015) и не связана с другими характеристиками лечения. Соответственно, у больных с высокой жесткостью аорты (СРПВ>12,0 м/с) медиана длитель­ности лечения ИАПФ была в два раза меньше, чем при нормальной СРПВ (рис. 38).

Рисунок 38. Жесткость аорты в зависимости от длительности лечения ИАПФ..

Уменьшение сосудистой жесткости под влиянием ИАПФ, по-видимому, достигается различными путями. Во-первых - за счет прямого подавления ва­зоконстрикторного эффекта ангиотензина II и дилатации периферических со­судов. Во-вторых - посредством восстановления функции эндотелия, а, значит, выработки эндотелий-релаксирующих сосудистых факторов. В третьих, ИАПФ могут тормозить продукцию коллагена в медии, поскольку РААС явля­ется мощным стимулятором этого процесса. Наконец, возможное влияние на восстановление эластичности аорты, оказывает тканевый противовоспали­тельный эффект ИАПФ (Laurent S., 2008). Как видно, ИАПФ (как и АК) воз­действуют, преимущественно, на динамическую составляющую сосудистой жесткости - тонус гладкой мускулатуры. Нет достоверных данных о возмож­

ности влияния ИАПФ на структурный компонент жесткости. Неизвестно, со­храняется ли этот эффект при длительном лечении или отмене препарата.

Среди побочных эффектов ИАПФ чаще всего встречается сухой ка­шель (15-20%), нарушение вкуса, гипотония и связанные с ней головокру­жения, головная боль, усталость, повышение мочевины и креатинина в кро­ви, гиперкалийемия. Противопоказаниями к назначению ИАПФ служат по­вышенная чувствительность к препарату, прогрессирующая азотемия при дву­стороннем стенозе почечных сосудов или стенозе артерии единственной поч­ки, гиперкалийемия, беременность и лактация.

Блокаторы АТ₁-рецепторов ангиотензина II (сартаны)

Эта сравнительно новая группа гипотензивных средств появилась в 1980 г. (лосартан). Сейчас известно уже несколько лекарственных средств, блоки­рующих АТ₁-ангиотензиновые рецепторы (БАР). Наиболее известны и апро- бированны в клинической практике лосартан, валсартан, эпросартан, кандесар- тан, телмисартан и ирбесартан.

Эти препараты блокируют следующие эффекты ангиотензина II, имеющие отношение к патогенезу АГ: вазопрессорное действие, высвобож­дение альдостерона, катехоламинов, развитие гипертрофии миокарда. Сар- таны совместимы с другими базисными гипотензивными препаратами - диуретиками, БАБ, АК. При этом они лучше переносятся больными, чем ИАПФ. В частности, значительно реже возникает сухой кашель. Препараты не влияют на функцию почек, уменьшают протеинурию, оказывает благо­приятное влияние на метаболизм мочевой кислоты, увеличивая ее экскре­цию. Имеются данные о том, что блокаторы рецепторов к АТ II (лосартан) способны вызвать регрессию ГЛЖ, причем более выраженную, чем атено­лол.

Контролируемые рандомизированные исследования последних лет продемонстрировали снижение смертности и сердечно-сосудистых ослож­нений включая, прежде всего, инсульты, при лечении сартанами. У больных СД эти эффекты на примере лосартана проявились еще более отчетливо на­ряду с выраженным нефропротективным воздействием (исследования LIFE - Losartan Intervention For Endpoint reduction in Hypertension, 2002; RENAAL - Reduction of End Points In NIDDM with Angiotensin II Antagonist Losartan, 2001). Достоверное снижение риска новых случаев СД отмечено при ис­

пользовании лосартана, кандесартана и валсартана (LIFE, SCOPE, VALUE - Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation, 2004).

До недавнего времени основным показанием к использованию БАР являлась плохая переносимость (чаще всего из-за кашля) ИАПФ. На сего­дняшний день эти показания расширились. БАР могут использоваться как средство выбора при АГ в сочетании с диабетической нефропатией в стадии МАУ и протеинурии, ГЛЖ, ХСН, постинфарктным кардиосклерозом, фиб­рилляцией предсердий, метаболическим синдромом.

Сведений о преимуществах БАР при лечении ИСАГ в пожилом и старческом возрасте, к сожалению, недостаточно. Субисследование выше­упомянутого LIFE Study продемонстрировало, что у лиц с ИСАГ в возрасте 55-80 лет с ЭКГ-признаками ГЛЖ лосартан оказался более эффективным, чем атенолол, в предупреждении смерти от сердечно-сосудистых заболева­ний, инсульта и случаев впервые выявленного сахарного диабета. Следует подчеркнуть, что снижение риска инсультов при ИСАГ (на 40%) значитель­но превышало таковое в общей группе больных, включенных в исследова­ние LIFE (на 21%; рис. 39).

Рисунок 39. Снижение риска инсульта у больных ИСАГ в субисследовании

LIFE (по Kjeldsen S.E., 2002).

Субанализ испытания SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly, 2003) среди 1518 больных ИСАГ 2 степени также показал, что лече­ние кандесартаном на 42% уменьшает риск инсультов, по сравнению с тра­диционной терапией АГ, преимущественно основанной на тиазидных диу­ретиках. Хорошая эффективность эпросартана по предотвращению повтор­

ных инсультов выявлена в исследовании MOSES (Mortality and Morbidity af­ter Stroke - Eprosartan for Secondary Prevention, 2005). Интересно, что в каче­стве препарата сравнения здесь был использован нитрендипин, хороший це- ребропротективный потенциал которого был зафиксирован в Syst-Eur Study. Однако отдельного анализа действия эпросартана при ИСАГ не проводи­лось.

Складывается впечатление об особом, не зависящем от уровня САД, церебропротективном эффекте данного класса препаратов, хотя по своему гипотензивному эффекту сартаны не имели преимуществ перед другими классами препаратов. Эта гипотеза нашла свое клиническое подтверждение в исследовании ACCESS (Acute Candesartan Cilexetil Evaluation in Stroke Survivors, 2003), однако ожидаемые преимущества телмисартана перед ИАПФ рамиприлом в профилактике инсультов не подтвердились в недавно завершившемся испытании ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial, 2008).

Выявлена хорошая переносимость сартанов больными ИСАГ. Так, в сравнительном исследовании Val-Syst Study (2003) при одинаковой эффек­тивности по снижению АД прием 160 мг валсартана сопровождался досто­верно более низкой частотой побочных эффектов (20,2%), по сравнению с амлодипином (31,9%).

В ряде работ отмечена способность БАР (эпросартана) хорошо сни­жать ПД, что принципиально важно в лечении ИСАГ (de la Sierra A., 2004). По-видимому, это связано с влиянием АТ ₁-блокаторов на сосудистую жест­кость. В литературе имеются убедительные доказательства снижения СРПВ и центрального АД под влиянием лосартана, телмисартана, валсартана, кан- десартана и ирбесартана (Laurent S., 2008). Механизм воздействия сартанов на сосудистую жесткость, по всей вероятности, аналогичен ИАПФ.

Основные побочные эффекты БАР: головокружение, головная боль, слабость, кашель, отеки, повышение активности аланинтрансаминазы, редко - ортостатическая гипотония, дискомфорт в эпигастральной области, шелу­шение кожи на ладонях, гиперкалийемия. Следует отметить, что аналогич­ное побочное действие встречалось у больных АГ, получавших плацебо, примерно с той же частотой. Таким образом, перечисленные побочные эф­фекты, за исключением головокружения, присущего всем гипотензивным препаратам, едва ли напрямую можно связать с действием БАР.

Противопоказаниями к назначению АТ ₁-блокаторов являются гипер­чувствительность к препарату или его компонентам, тяжелые нарушения функции почек, беременность и лактация.