Ингибитор активатора плазминогена 1 типа

Ингибитор активатора плазминогена 1 типа (ИАП-1) — гликопротеин с молекулярной массой 54 кДа, состоит из 379 аминокислотных остатков, относится к группе ингибиторов сериновых протеаз [414].

ИАП-1 синтезируется эндотелиальными клетками, гепатоцитами, адипоцитами, гладкомышечными клетками, фибробластами, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками, а также в неактивной форме высвобождается из тромбоцитов [73, 105, 150, 363, 416, 417, 434]. На сегодняшний день известно, что большинство циркулирующего ИАП-1 вырабатывается жировой тканью, при этом синтез ИАП-1 в висцеральных жировых клетках превышает таковой в подкожной жировой ткани [434]. При висцеральном ожирении уровень ИАП-1 строго определяется массой висцерального жира и не зависит от чувствительности к инсулину, возраста и общей массы жировой ткани [416]. Снижение веса, равно как и повышение чувствительности к инсулину под влиянием метформина или глитазонов, понижает уровень ИАП-1 в крови [73]. Мыши с дефектом секреции ИАП-1, несмотря на высокожировую диету, имеют сниженный вес, повышенный энергетический расход, улучшенную толерантность к глюкозе и высокую чувствительность к инсулину [434]. Экспрессия ИАП-1 уменьшается при снижении массы тела, а также при приеме тиазолидиндионов [73].

Концентрация активного ИАП-1 в плазме в норме не превышает 7,0-43,0 нг/мл. В плазме крови содержится 3/4 уровня ИАП-1, значительная его часть обнаружена в о-гранулах тромбоцитов, откуда он может освобождаться при активации этих клеток [105]. Выделенный ингибитор очень лабилен, быстро разрушается в питательной среде, период полураспада составляет 20 мин., что обусловлено, вероятно, окислением метиониновых и цистеиновых остатков в его молекуле [105]. Неактивный ИАП-1 в культуре тканей можно частично реактивировать путем обработки денатурирующими веществами (мочевина, гидрохлорид гуанидина и др) [434].

Уровень ИАП-1 имеет очень тонкую регуляцию и возрастает при многих патологических состояниях, таких как тромбозы, ИМ, рак различной локализации, септический шок, болезни печени, а также в послеоперационном периоде и при беременности [126, 196,295, 410]. Кроме того, концентрация ИАП- 1 повышена у людей с ожирением; доказана прямая корреляция между его уровнем и показателями ИМТ, индекса отношения объема талии/объема бедер, не зависящая от пола и возраста [414].

На секрецию ИАП-1 влияет довольно широкий спектр биологически активных веществ: стимулируется его продукция тромбином,

трансформирующим, тромбоцитарным и инсулиноподобным факторами роста, глюкокортикоидами и эндотоксином [417]. Кроме того, результаты ранее проведенных экспериментальных работ свидетельствуют об индуцирующем влиянии провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) на продукцию ИАП-1 [150]. Активированный протеин С, напротив, ингибирует выделенный из эндотелиальных клеток ИАП-1 [105].

В физиологических условиях ИАП-1 подавляет действие активаторов плазминогена, способствующих фибринолизу [363]. ИАП-1 является важнейшим антагонистом тканевого активатора плазминогена (t-PA) и урокиназы (и-РА) в плазме [363]. ИАП-1 взаимодействует с одно- и двухцепочечпыми тканевыми активаторами плазминогена, высоко- и низкомолекулярными формами урокиназного активатора, но не реагирует со стрептокиназой и проурокиназой [363].

In vitro показано, что ИАП-1 принимает непосредственное участие в рецепции инсулина: модулирует инсулиновую сигнализацию в фибробластах, предотвращая связывание витронектина с avb3 рецепторами, что, в свою очередь, снижает инсулин-индуцированное фосфорилирование протеинкиназы В [415]. В клинических исследованиях показано, что длительное назначение

тиазолидиндионов, увеличивающих чувствительность к инсулину у пациентов с СД 2 типа и дислипидемией, достоверно снижает уровень ИАП-1, а ФНО-а, напротив, соучаствует в повышении уровня ИАП-1 при ожирении и ИР [150]. Согласно данным Juhan-Vague I. et all. (2003), пациенты с ожирением и гиперинсулинемией с наличием генотипа, ассоциированного с увеличенной транскрипцией ИАП-1, имели высокий риск развития ИМ [417].

Таким образом, неоднозначность оценки роли ИАП-1 при развитии патологических процессов делает актуальным изучение взаимосвязи ИАП-1 с патологическими факторами ИМ и направлено на предотвращение повреждающего действия патогенных факторов, особенностей взаимной трансформации саногенетических и патофизиологических механизмов.

1.3.2