Бета-адреноблокаторы

Гипотензивные свойства первого бета-адреноблокатора пропранолола были установлены в 1960-х годах при лечении больных ИБС. В последую­щие годы были созданы несколько десятков лекарственных средств со свой­ствами бета-адреноблокаторов, которые отличаются от пропранолола рядом фармакокинетических и фармакодинамических особенностей, что отражает­ся на их эффективности и побочных действиях.

Первое поколение БАБ было неселективным, то есть препараты в рав­ной мере блокировали β₁- и в₂-адренорецепторы. Известно, что в миокарде человека преобладают в₁-рецепторы (80%), в то же время в других органах (бронхи, периферические сосуды и др.) - преобладают в₂-рецепторы. Их блокада неселективными БАБ может привести к ряду нежелательных по­бочных действий - бронхоспазму, констрикции периферических сосудов, метаболическим нарушениям и пр. Второе поколение БАБ преимуществен­но ингибирует в₁-адренорецепторы, что и послужило основанием обозна­чить их как кардиоселективные (атенолол, метопролол, бетаксолол, бисо- пролол). Эти препараты имеют преимущества при назначении больным с рядом сопутствующих заболеваний (заболевания с обструкцией бронхов, заболевания периферических артерий). Однако надо помнить, что кардиосе­лективность снижается или полностью исчезает при применении больших доз препаратов и поэтому они не являются полностью безопасными для больных АГ с перечисленными выше сопутствующими заболеваниями.

В последние годы появились новые БАБ, обладающие наряду с бета- адреноблокирующим действием, способностью вызывать вазодилатацию. Эти препараты можно условно назвать препаратами БАБ III поколения. Ме­ханизмы вазодилатирующего эффекта этих средств различны и сводятся к стимуляции в₂-адренорецепторов (целипролол), или α-адренорецепторов (карведилол, картеолол, лабетолол), или высвобождению из эндотелиальных клеток оксида азота (небиволол).

Гипотензивный эффект БАБ обусловлен их действием на β- и α- адренорецепторы сердца, почек и резистивных сосудов. Блокада β-

адренорецепторов сердца приводит к снижению ЧСС и ударного объема, а в конечном итоге, к снижению минутного объема. Блокада β- адренорецепторов юкста-гломерулярного аппарата почек снижает секрецию ренина и в конечном итоге активности всей системы РААС, что сопровож­дается вазодилатацией и увеличением диуреза, то есть снижением перифе­рического сопротивления и минутного объема. Блокада α-адренорецепторов и стимуляция в₂-адренорецепторов сосудов, наряду с освобождением эндо­телий релаксирующего фактора (NO) способствует вазодилатации резистив­ных сосудов, то есть снижению ОПСС.

Первые крупномасштабные исследования по лечению пожилых боль­ных АГ с помощью БАБ (STOP-Hypertension, MRC-Elderly) продемонстри­ровали несомненную пользу от активного лечения АГ в пожилом возрасте и при ИСАГ (SHEP, 1991). Однако следует иметь в виду, что эффект от лече­ния сравнивался с плацебо. Позднее проведенный мета-анализ позволил го­ворить о том, что БАБ уступают диуретикам в способности предотвращать сердечно-сосудистые осложнения АГ у пожилых (Messerly F.H., 1998). Со­временные контролируемые испытания различных режимов терапии у по­жилых больных ИСАГ выявили меньшую эффективность БАБ по сравне­нию с антагонистами РААС (LIFE).

Таким образом, если в молодом возрасте БАБ можно считать препара­тами первого ряда медикаментозной терапии АГ, у пожилых пациентов с ИСАГ это утверждение не имеет достаточных оснований. Одним из воз­можных тому объяснений может явиться недостаточная способ­ность бета-адреноблокаторов уменьшать сосудистую же­сткость. Этот факт зафиксирован в рассмотренных выше исследованиях REASON и ASCOT, где БАБ атенолол в меньшей степени снижал централь­ное АД, по сравнению с комбинациями периндоприл/индапамид и амлоди- пин/периндоприл. Примечательно, что БАБ не уступали АК или ИАПФ в способности снижать СРПВ, в первую очередь, за счет гипотензивного эф­фекта.

Побочные действия БАБ наиболее часто отмечаются со стороны сер­дечно-сосудистой (синусовая брадикардия, замедление атрио­вентрикулярной проводимости, усугубление сердечной недостаточности, нарушение кровообращения в конечностях) и бронхолегочной (бронхос­пазм) системы. Кроме того, отмечаются метаболические сдвиги (гипоглике­

мия у больных сахарным диабетом 1 типа, увеличение триглицеридов и ХС липопротеидов очень низкой плотности, снижение ХС липопротеидов высо­кой плотности), диспептический синдром (запоры, поносы, тошнота), импо­тенция и синдром отмены. Эти нежелательные проявления встречаются прежде всего у пожилых лиц, имеющих соответствующие факторы риска развития указанных осложнений: склонность больных к брадикардии и ис­ходное нарушение атриовентрикулярной проводимости, клинически выра­женную ХСН, кардиомиопатию, атеросклероз периферических артерий, эн- дартериит, исходно измененный спектр липидов. Перечисленные побочные действия со стороны самого сердца свойственны БАБ всех 3 поколений, но реже встречаются при назначении препаратов, обладающих собственной симпатомиметической активностью. Другие осложнения характерны в ос­новном для неселективных БАБ и реже возникают при использовании кар- диоселективных БАБ.

Противопоказания к использованию БАБ относятся в первую очередь к неселективным и большим дозам селективных БАБ (бронхиальная астма, ат- рио-вентрикулярная блокада II-III степени, перемежающаяся хромота, бради­кардия, дисфункция синусового узла, неконтролируемая ХСН без выраженной тахикардии, гипотония (САД ≤ 100 мм рт.ст.), кардиогенный шок). При хрони­ческой обструктивной болезни легких возможно назначение небольших доз высокоселективных пролонгированных БАБ.

В последние годы особый интерес исследователей вызывают медика­ментозные средства, не относящихся к гипотензивным, но обладающие спо­собностью уменьшать жесткость аорты.

В 90-х годах прошлого века была установлена высокая активность нит­ровазодилататоров (нитратов) по влиянию на отраженную волну давления в силу их прямого релаксирующего воздействия на гладкомышечные клетки. Изосорбида мононитрат в дозе 60 мг вызывал большее снижение индекса при­

роста и центрального ПД, по сравнению с капотеном, эпросартаном и плацебо (Stokes G.S., 2003). Имеются единичные сообщения о влиянии нитратов на СРПВ по аорте (Wang H., 2001). По нашим данным, через 5 минут после суб­лингвального приема 0,5 мг нитроглицерина каротидно-радиальная СРПВ, от­ражающая жесткость периферических сосудов, снизилась с 10,2 до 9,5 мм рт. ст. (р