Синаптическая дисфункция при БА

Важнейшим патологическим событием при БА является нарушение синаптической передачи (Selkoe, 2002). У пациентов со средней тяжестью заболевания наблюдается снижение количества пресинаптического белка синаптофизина на 25% (Masliah et al., 2001).

Воспроизведение амилоидоза и нейрофибриллярной патологии в модельных организмах позволяет установить взаимосвязь этих белковых структур с важнейшими неврологическими процессами в мозге, такими как обучение и память, синаптическая пластичность и нейровоспаление. Известно, что у SxTg-AD-мышей нарушена память, пространственное и условное обучение, а тяжесть этих нарушений коррелирует с возрастом. В частности, начало когнитивных нарушений регистрируется до развития выраженной симптоматики, связанной с амилоидными бляшками или нейрофибриллярными клубками, и обусловлено накоплением внутри нейронов Ap (Billings et al., 2005). Удаление таких включений иммунотерапией предотвращает развитие когнитивных нарушений, однако после отмены терапии эти нарушения восстанавливаются. Свидетельства того, что Ap, накапливающийся внутри нейронов, провоцирует развитие когнитивных нарушений, согласуются с данными о том, что он вызывает синаптическую дисфункцию. Как и в случае с изменениями в когнитивной сфере, нарушения в синаптической пластичности проявляются до накопления выявляемых при микроскопическом анализе включений и лучше коррелируют с накоплением Ap внутри клеток. Однако остается неясным вопрос, происходит ли накопление амилоидных пептидов в пре- или постсинаптических клетках. В целом эти результаты показывают, что синаптическая дисфункция и когнитивные нарушения являются ранними событиями в патогенезе БА. Они также согласуются с данными, полученными на другой трансгенной модели (PDGF-APP_lnd), для которой было показано, что синаптический дефицит предшествует накоплению амилоидных бляшек (Hsia et al., 1999).

Для того чтобы идентифицировать молекулярные детерминанты, лежащие в основе нарушений синаптической пластичности, было проведено сравнение основной передачи, суммации импульсов и долговременной потенциации (LTP) между трансгенными мышами различных генотипов (NonTg, PS1KI, PS1KI/tau и 3xTg- AD) (Oddo et al., 2003). В результате было показано, что нарушения синаптической пластичности развиваются и прогрессируют с возрастом. В возрасте одного месяца все группы демонстрировали сравнимые электрофизиологические профили, что свидетельствует о том, что наличие трансгена само по себе не достаточно для изменения синаптической передачи и что мыши при рождении являются здоровыми. У сравнительно молодых 3xTg-AD-животных, в возрасте шести месяцев, развиваются уже глубокие нарушения LTP, в то время как у PS1KI/tau-мышей того же возраста изменений не наблюдалось, несмотря на сравнимый уровень экспрессии мутантного тау в обеих линиях. Более того, у PS1KI-мышей не отмечалось при этом нарушений LTP. Данное исследование показало, что накопление внутрикле- точного Ap в пирамидальных нейронах является исключительно важным событием для инициирования синаптических нарушений у SxTg-AD-мышей.

Одной из причин гибели синапсов и нейронов при БА является дестабилизирующее влияние Ap на митохондрии (Бачурин, 2001; Шевцова и др., 2001; Mungarro- Menchaca et al., 2002). Амилоидные пептиды способны ингибировать ключевые ферменты митохондрий, в особенности цитохром C оксидазу (Caspersen et al., 2005; Hauptmann et al., 2006; Reddy, Beal, 2008). Следствием нарушений в работе митохондрий является высвобождение свободных радикалов и оксидативный стресс, а также запуск апоптоза (Good et al., 1996; Smith et al., 1996).

Описанные исследования сыграли важную роль для развития данного направления, поскольку выявили патофизиологическую роль внутриклеточного Ap в возникновении нейрональной и синаптической дисфункции. Непосредственная роль белка тау в развитии синаптической дисфункции до конца еще не ясна. Показано, что в норме в мозге человека тау локализуется в аксонах, а также в пре- и постсинаптических терминалях (Tai et al., 2012), в то время как у пациентов с БА тау находится в гиперфосфорилированном состоянии, агрегирует и обнаруживается также в телах нейронов. Накопление гиперфосфорилированной формы тау в синапсах ассоциировано с увеличением количества 26S-субъединицы протеасом и шаперона VCP, который доставляет субстраты к протеасомам. Предполагается, что ранняя тау-патология развивается не в результате потери нейронов, а из-за нарушения в работе синапсов, вызванного накоплением гиперфосфорилированного тау в дендритных шипиках, что приводит к ухудшению процессов перемещения и заяко- ривания глутаматных рецепторов (Hoover et al., 2010).

3.