Основные гипотезы патогенеза БА

В течение последних двух десятилетий в теории патогенеза БА центральной являлась амилоидная гипотеза, основанная на представлениях о том, что патологические события, вызванные каскадной агрегацией Р-амилоида (AP), - это главный инициатор нейродегенеративного процесса.

Данная гипотеза (рис. 3) предполагает, что накопление амилоидных пептидов в мозге является первоначальным фактором в патогенезе, а далее в процессе развития заболевания продолжается как результат дисбаланса между образованием и выведением Ap (Hardy, Selkoe, 2002).

Убедительные доказательства этой гипотезы вытекают из молекулярно-генетических исследований трех генов (APP, PS1, PS2), ассоциированных с наследственными формами БА, так как все они регулируют в той или иной степени метаболизм

Рис. 3. Роль Ap в патогенезе БА в рамках амилоидной гипотезы, из статьи (LaFerla, Oddo, 2005), с изменениями

Ap, повышая его склонность к агрегации (Scheuner et al., 1996). Кроме того, наличие е4-алелля гена аполипопротеина Е, который является основным фактором риска для болезни с поздним началом, влияет на скорость агрегации Ap (Bales et al., 1999). Тем не менее, клинические испытания препаратов, изменяющих метаболизм и катаболизм амилоидных пептидов, оказались неубедительными. Фактически амилоидная гипотеза привела к малопродуктивным подходам в поиске терапии БА (Hardy, 2009). Это относится к вакцинам против Ap, антителам против Р-амилоида, ингибиторам у-секретазы и препаратам, непосредственно блокирующим агрегацию Ap (http://www.jnj.com; Extance, 2010; Rinne et al., 2010; Vellas et al., 2013).

Относительно форм заболевания с ранней манифестацией существует представление об объединении генетических факторов и/или факторов окружающей среды, ведущих к болезни, и повышении их роли по мере старения (Glatz et al., 2006; Maccioni et al., 2010).

Долгое время считалось, что нарушение метаболизма APP в центральной нервной системе приводит к образованию сенильных бляшек (Hardy, 2009; Hardy, Selkoe, 2002). Основная проблема данной гипотезы связана с тем, что у значительного числа здоровых людей обнаруживаются сенильные бляшки при отсутствии признаков когнитивной дисфункции (Aizenstein et al., 2008; Klunk, Perani, 2013).

Кроме того, клинические испытания различных анти-амилоидных препаратов, несмотря на установленный эффект на преклинической стадии, показали отсутствие когнитивных и/или функциональных улучшений у пациентов на развитой стадии БА (Aizenstein et al., 2008; Panza et al., 2011). В данном контексте амилоидно-каскадная гипотеза не смогла дать интегративного объяснения патогенеза БА. При этом постоянно растет интерес к гипотезе тау-патии (см. рис. 2), согласно которой нарушение фосфорилирования тау-белка, вероятно, приводит к образованию нейрофибриллярных клубков и последующей гибели нейронов, а нарушения функционирования тау рассматривается как одна из основных причин когнитивных нарушений при БА (Navarrete et al., 2011). Существуют также предположения о возможной связи между APP и тау (Alvarez et al., 2001; Czapski et al., 2011; Otth et al., 2003). Исследования на мышах, моделирующих церебральный амилоидоз и скрещенных с мутантами по гену белка тау, инъекции Ap в мозг мышей линии тау, а также эксперименты с культурами нейронов подтверждают, что Ap-агрегаты могут активировать прогрессию тау-патии и стимулировать формирование нейрофибриллярных клубков в нейронах модельных животных (Hernandez et al., 2009; Kocherhans et al., 2010; Otth et al., 2003).

1.