Введение
Болезнь Паркинсона (БП) - распространенное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. Нарастающая симптоматика (тремор, ригидность, бра- дикинезия) в ряде случаев приводит к полной обездвиженности.
В большинстве развитых стран в возрасте старше 65 лет БП страдает до 2% населения. При этом в настоящее время в 20% случаев начало заболевания приходится на трудоспособный возраст - до 50 лет. Заболевание может носить как спорадический, так и семейный характер. Независимо от этиологии БП симптомы заболевания коррелируют с гибелью дофаминергических нейронов черной субстанции мозга (Иллариошкин, 2002). Механизмы нейродегенерации остаются неизвестными, в силу этого сегодня не существует лекарственных средств, способных предотвратить или замедлить процесс нейродегенерации. Подбор нейропротекторной терапии осложняется тем, что клиническая симптоматика заболевания проявляется при гибели 80% нейронов черной субстанции, а также отсутствием лабораторных диагностических тестов заболевания. Исследование механизмов нейродегенерации при БП будет способствовать разработке методов преклинической диагностики заболевания и новых подходов к его лечению.В настоящее время в качестве одного из основных звеньев патогенеза БП рассматривается формирование нейротоксических агрегатов небольшого пресинаптического белка а-синуклеина. Предполагается, что индуцировать агрегацию этого белка может ряд факторов, включая точковые мутации и мультипликации гена, кодирующего а-синуклеин (ген SNCA), усиление окислительного стресса, митохондриальная дисфункция, нарушения систем клеточной деградации белка и т.д.
Сокращения: БП - болезнь Паркинсона; УПС - убиквитин-протеосомная система деградации белка; NFAT - негативный регулятор ядерного активатора Т-клеток.
(Шадрина, Сломинский. 2008; Cookson, Bandmann, 2010). При этом, нарушение регуляции апоптоза дофаминергических нейронов черной субстанции рассматривается как один из возможных механизмов их гибели (Levyetal, 2009).
В то же время, обсуждается возможность вовлечения в патогенез БП таких механизмов, как воспаление и аутофагия (Mizushima et al., 2008; Levy et al., 2009).Исследование механизма нейродегенерации при моногенных формах БП с известной молекулярной природой заболевания представляется важным шагом в понимании патогенеза более распространенных спорадических форм заболевания. Сегодня с развитием наследственных форм БП в геноме человека ассоциировано 18 локусов (Bekrisetal, 2010). Однозначно доказано, что мутации в пяти генах ответственны за развитие менделирующих форм заболевания: ген а-синуклеина (SNCA), ЕЗ-убиквитин лигазы (паркин, PARK2), митохондриальной киназы PINK1, редокс-зависимого шапероноа DJ-1 и обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2). В то время как мутации в генах PARK2, DJl, PINKl ассоциированы с развитием редких аутосомно-рецессивных форм заболевания с ранним началом (как правило до 40 лет), мутации в гене LRRK2 обнаруживаются у пациентов с аутосомно-доминантной формой БП с поздним началом, а также могут выявляться у пациентов со спорадической формой заболевания. Таким образом, мутации в гене LRRK2 являются наиболее частой причиной развития наследственных форм БП, известной сегодня (Hardy, 2010). Несмотря на то что в некоторых популяциях распространение мутаций в гене LRRK2 среди пациентов с семейной формой БП достигает 40% (Ozeliusetal., 2006; Lesageetal., 2006), механизм нейродегенерации при данной форме заболевания остается неясным. Широкое распространение мутаций в гене LRRK2 впервые дает возможность создания репрезентативной группы пациентов с однородной этиологией БП, с одной стороны? для описания клинических особенной данной формы заболевания и, с другой стороны, для исследования молекулярных механизмов ее развития.
В ходе многолетнего исследования нами описано 14 случаев БП, обусловленной мутациями в гене LRRK2, выявлены особенности клинического течения данной формы заболевания, а также впервые проведены исследования влияния мутаций в гене LRRK2 на метаболизм а-синуклеина и индукцию апоптоза с использованием клеток крови пациентов с мутациями в данном гене.
2.
Еще по теме Введение:
- Эндолимфатическое введение
- 218. Методики введения лекарственных веществ в глаза
- Введение зондового питания
- Протокол по подкожному введению препарата
- Введение
- Техника введения готового питания в герметичной упаковке
- Введение
- Введение
- Введение
- 4.1 Введение
- 2.2.1. Длительность, пути введения и дозы препаратов
- 2. Парентеральное введение препаратов железа
- Транстубарное введение лекарственных веществ
- Ответ сетчатки глаза на введение метилнитрозомочевины
- Введение капель в ухо
- Методы введения химиопрепаратов.
- Современные способы внутривенного введения противоопухолевых препаратов
- Модель нейропатической боли при введении опухолевых клеток в костные структуры