Белки теплового шока и БА
В последние годы ведутся интенсивные поиски соединений, способных предотвратить или замедлить образование сенильных бляшек. В связи с этим большой интерес у исследователей вызывают белки теплового шока (БТШ), поскольку за счет шаперонных свойств БТШ препятствуют образованию Ар агрегатов in vitro (Kudva et al., 1997), а через активацию микроглии (Кактига et al., 2002) эти белки способствуют фагоцитозу Ар.
Способность БТШ70 образовывать стойкий комплекс с тау-белком защищает последний от гиперфосфорилирования, а снижение содержания БТШ70 приводит к формированию нейрофибриллярных клубков в нейронах (Dou et al., 2003). Они также помогают транспортировать разрушенные протеины к местам их утилизации. В ЦНС эти белки выполняют роль нейропротекторов через активацию различных механизмов. БТШ70 может ингибировать апоптоз за счет блокирования высвобождения цитохрома из митохондрий (Klein, Brune, 2002). БТШ могут ограничивать продукцию NO и соответственно уменьшать воспалительные реакции при БА (Calabrese et al., 2000). Было также отмечено, что клетки с повышенным содержанием БТШ70 более устойчивы к глутаматной эк- сайтотоксичности (Yee et al., 1993), которая является одним из факторов индукции нейрональной гибели при БА. По-видимому, БТШ и особенно БТШ70 представляют собой важную эндогенную систему защиты нейронов при БА, поскольку показано увеличение их уровня в мозге больных БА (Yoo et al., 1999). Однако в пожилом возрасте начинает меняться шаперонная активность БТШ, происходят изменения в структуре и механизме их синтеза (Castegna et al., 2002). Наши исследования были проведены на модели спорадической формы БА на ОБЭ животных в разные сроки после операции. На рис. 4B приведен уровень эндогенного БТШ70 в мозге в разные сроки после бульбэктомии.Было установлено, что наибольший подъем содержания БТШ70 наблюдался в гиппокампе через 6 месяцев после операции бульбэктомии.
По времени это совпало с восстановлением памяти (рис. 4А) и снижением уровня мозгового Ар у ОБЭ животных (см. рис. 3). С возрастом эти показатели опять ухудшались (Bobkova et
Рис. 4. Временная динамика изменения пространственной памяти (А) и уровня индуцибельной формы эндогенного белка БТШ70 в гиппокампе у ОБЭ мышей (В)
По оси абсцисс на графиках А и В - время в мес. после удаления обонятельных луковиц. По оси ординат на графике А - время пребывания ОБЭ животных в секторе водного лабиринта Морриса, где располагалась спасательная платформа во время обучения, выраженное в процентах относительно этого показателя, принятого за 100% у контрольной группы ЛО мышей, который на графике соответствует нулевой линии. На графике В - уровень БТШ70 в мозге ОБЭ мышей, выраженный в процентах относительно его содержания в мозге ЛО животных, принятого за 100%
al., 2013). Данные дают возможность предположить, что БТШ70 может играть определенную роль в наблюдаемом улучшении состояния и памяти ОБЭ-животных. Для проверки этой идеи был изучен эффект экзогенного введения БТШ70 на обучение и память ОБЭ мышей. Результаты этого исследования представлены на рис. 5.
Возможность проникновения БТШ70 внутрь клетки через активацию эндоци- тоза была показана на клеточной культуре (Guzhova et al., 1998) и целостном организме (Bobkova et al., 2014). К тому же, в настоящее время уже известен ряд данных о биологических эффектах экзогенного введения БТШ70 на клеточном и организ- менном уровнях (Ekimova et al., 2010). Он усиливает толерантность NMDA-рецепторов к воздействию токсических агентов (Mokrushin et al, 2004), а при интра- назальном введении вызывает изменение поведения животных в тесте «открытое поле» (Andreeva et al., 2004). Нами впервые было показано, что субхроническое ин-
Рис. 5. Позитивный эффект интраназального введения рекомбинантного белка БТШ70 на пространственную память (АЗ), нейрональную плотность в гиппокампе (С) и уровень мозгового Ар (D) На графиках А - результаты тестирования пространственной памяти у ОБЭ мышей сразу после 3-недельного интраназального введения БТШ70 (2мкг/мышь/день); В - через 6 мес.
после отмены БТШ70. На графиках А и В по оси ординат отложено время пребывания животных в отсеках лабиринта Морриса во время тестирования пространственной памяти. Заштрихованные столбцы представляют данные для отсека обучения, белые - для индифферентных отсеков. На диаграмме С по оси ординат отложена нейрональная плотность, выраженная в количестве нейронов, определяемых на кв. миллиметр. На диаграмме D по оси ординат отложен уровень Ар , определенный методом ELISA, в гомогенатах коры и гиппокампа, выраженный в процентах относительно его уровня у SO мышей, принятого за 100%. На всех графиках на оси абсцисс представлены группы экспериментальных животных: ЛО^О) и ОБЭ(ОВЕ) мышей с интраназальным введением БТШ70 (Hsp70), его инактивированной нагреванием формы или альбуминатраназальное введение БТШ70 в дозе 2 мкг/мышь/день эффективно предотвращало развитие потери пространственной памяти у ОБЭ мышей (Bobkova et al., 2014). Наши результаты подтверждаются и данными, полученными на культуре корковых нейронов с аденовиральной системой для регулируемой экспрессии индуцибель- ного Ар42 и аденовиральным вектором экспрессии БТШ70. Синтез БТШ70 защищал клетку от гибели, вызываемой внутриклеточной аккумуляцией Ар42 (Magrane et al., 2004).
5.
Еще по теме Белки теплового шока и БА:
- Белки теплового шока
- Белки теплового шока в системе самозащиты почки
- Белки теплового шока 70
- Белки теплового шока 60
- Белки теплового шока 90
- Малые (низкомолекулярные) белки теплового шока
- Роль белков теплового шока в Т-клеточной регуляции хронического воспаления
- Виды белков теплового шока
- История открытия белков теплового шока
- Исследование белков теплового шока 27 и 70 в моче больных ХГН
- О нейропротективных свойствах шаперонной системы белков теплового шока
- Терапевтический потенциал индукторов белков теплового шока и обоснование превентивной терапии болезни Паркинсона
- 26.2. Тепловой удар
- Тепловые вызванные потенциалы
- Белки
- Глава 5 Мембранные белки