Превентивные терапевтические подходы: отечественный опыт

Методы первичной и вторичной превентивной терапии БА начали разрабатываться еще с конца прошлого столетия и за прошедшие 15 лет их методология претерпела значительные изменения как в плане совершенствования критериев выбора исследуемых популяций, так и по методам оценки полученных результатов (Green, DeKosky, 2006).

К сожалению, ни одно из исследований не дало достоверного подтверждения эффективности проведенной терапии. Выполненные позднее проспективные исследования превентивной эффективности медикаментозных препаратов, зарегистрированных FDA и широко применяющихся для лечения БА (донепезил, ривас- тигмин, галантамин), у лиц с синдромом MCI также не дали достоверного подтверждения наличия у этих препаратов превентивного эффекта, т.е. возможности предупредить или замедлить развитие деменции.

Анализ применявшихся до сих пор методов превентивного терапевтического воздействия показал, что в подавляющем большинстве случаев цели терапии были направлены на блокирование тех или иных патогенетических звеньев БА или на уменьшение последствий уже начавшейся нейродегенерации. Вместе с тем попыток воздействия на систему внутренней защиты и восстановления мозга до настоящего времени не предпринималось.

Клинические исследования превентивной терапии БА, по (Green, DeKosky, 2006)

Эндогенная система защиты мозга включает ряд естественных нейробиологических процессов: нейропротекцию, нейротрофическую регуляцию, нейропластичность и нейрогенез, обеспечивающих выживаемость нейронов в условиях воздействия тех или иных патогенных факторов.

В естественных условиях упомянутые компоненты эндогенной системы защиты и восстановления мозга регулируются естественными нейротрофинами: NGF, BDNF и др. Нейротрофины, в частности NGF, в последнее десятилетие стали весьма обнадеживающими кандидатами для лечения БА, поскольку было доказано, что сниженная нейротрофическая поддержка играет важную роль в патогенезе альцгей- меровской нейродегенерации. NGF предотвращает холинергическую дегенерацию после экспериментального повреждения ядер септогиппокампальных и базальных отделов переднего мозга крыс и препятствует развитию у них когнитивных расстройств. Было проведено несколько клинических испытаний для исследования эффективности NGF при БА, но они потерпели неудачу. Поскольку NGF не может проникать через гематоэнцефалический барьер, было предпринято испытание с интрацеребровентрикулярным введением NGF, однако не было получено позитивных результатов, вероятно из-за инвазивного недифференцированного способа его введения (Гаврилова и др., 2008).

Церебролизин представляет собой ноотропный препарат, произведенный биотехнологическим методом с использованием стандартизированного расщепления протеинов очищенного головного мозга свиньи. Он состоит из 25% биологически активных пептидов с низким молекулярным весом и свободных аминокислот, которые могут проникать через гематоэнцефалический барьер, вызывая нейротрофическое действие на нейроны в периферической или центральной нервной системе. Основные компоненты нейропротективного действия церебролизина включают нейротрофическую регуляцию и повышенный транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер, стимуляцию нейро- и синаптогенеза.

В течение последних 20 лет было выполнено 7 двойных слепых плацебо-конт- ролируемых исследований эффективности и безопасности инфузий церебролизина при БА на стадии мягкой-умеренной деменции (Гаврилова и др., 2000; Гомазков, 2011; Alvares et al., 2006; Bae et al. 2000; Ruether et al., 1994; Ruether et al., 2001), результаты которых подтвердили, с одной стороны, наличие достоверного симптоматического терапевтического ответа при хорошей переносимости, а с другой - пролонгированного терапевтического эффекта (на протяжении периода от 2 до 6 мес.) после окончания курса инфузий церебролизина. Наряду с этим были получены и новые экспериментальные данные, свидетельствующие о пролонгированных эффектах препарата в отношении нейропатологических проявлений БА: введение церебролизина уменьшает накопление амилоидных бляшек и синаптический дефицит у экспериментальных животных (Rockenstein et al., 2007).

Упомянутые результаты, а также полученные недавно доказательства участия механизмов нейропластичности, обеспечивающих компенсационный резерв мозга и сохранение когнитивных функций при уже начавшемся нейродегенеративном процессе, привели нас к предположению о целесообразности включения церебро- лизина в схему стандартной терапии БА, а также дали основание для использования его с целью предотвращения прогрессирования нейродегенеративного процесса на его предементном этапе, когда состояние пациента определяется синдромом MCI амнестического типа.

Результаты небольшого открытого клинического исследования эффективности церебролизина у больных с синдромом MCI, успешно выполненного в рамках пилотного проекта на группе из 50 больных, показали перспективность такого подхода и необходимость получения более надежных доказательств его эффективности для предотвращения или замедления перехода синдрома MCI в деменцию альцгей- меровского типа (Гаврилова и др., 2008).

С этой целью было предпринято трехлетнее проспективное сравнительное многоцентровое клиническое исследование, проводившееся в трех центрах: в отделе по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН, на кафедре нервных болезней Военно-медицинской академии и на кафедре неврологии, нейрохирургии и психиатрии Нижегородской медицинской академии (Гаврилова и др., 2010).

К окончанию трехлетнего периода наблюдения деменция альцгеймеровского типа была диагностирована у 12,7% пациентов контрольной группы и только у 3,8% лиц основной группы.

Сравнение динамики параметров когнитивного функционирования подтвердило эффективность церебролизина по сравнению с кавинтоном. Улучшение когнитивных функций по сравнению с исходной оценкой в основной группе наблюдалось по 10 из 14 тестов и шкал, в том числе в трех из них на статистически значимом уровне, тогда как в контрольной группе к окончанию исследования улучшились показатели по 6 тестам, большей частью на уровне незначимых минимальных значений. И напротив, ухудшение показателей установлено в контрольной группе по 6 тестам, тогда как в основной группе только по одному из них.

Таким образом, проведенное исследование обнаружило несомненный позитивный эффект трехлетней курсовой инфузионной терапии церебролизином в предотвращении (или замедлении) прогрессирования когнитивной недостаточности у лиц с синдромом MCI амнестического типа до деменции, обусловленной БА.

Безусловно, полученные данные требуют подтверждения в более масштабных двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных проспективных исследованиях. Однако уже сейчас считаем целесообразным рекомендовать такую превентивную терапевтическую стратегию у лиц с наиболее высоким риском по БА - у родственников больных БА 1 степени родства с синдромом MCI амнестического типа и особенно у тех из них, которые имеют генетический фактор риска по БА - генотип АроЕ4 (+).

Изучение новых превентивных стратегий БА требует дальнейшего неотложного развития в рамках широкомасштабных многоцентровых проспективных клинических исследований с применением как церебролизина, так и новых терапевтических агентов с доказанным болезнь-модифицирующим потенциалом.

Литература

Алесенко А.В., Гаврилова С.И., Каратассо Ю.И., Федорова Я.Б., Тиганов А.С. Церамиды - потенциальные биомаркеры болезни Альцгеймера. Потенциальная роль сфинголипидов в нейропатогенезе болезни Альцгеймера // Психиатрия, 2014, в печати.

Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Пульс, 2003. 319 с.

Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д. и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование влияния церебролизина на эффективность и переносимость последующей холинергической терапии болезни Альцгеймера // Журнал социальной и клинической психиатрии. 2000. № 2. С. 41-46.

Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Колыхалов И.В. и др.Терапевтический потенциал церебролизина в превентивной терапии болезни Альцгеймера // Журнал неврол. и псих. им. С.С. Корсакова. 2008. № 8. С. 24-28.

Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Федорова Я.Б. и др. Возможности превентивной терапии болезни Альцгеймера: результаты 3-летнего проспективного открытого сравнительного исследования эффективности и безопасности курсовой терапии церебролизином и кавинтоном у пожилых пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения // Журнал неврол. и псих. им. С.С. Корсакова. 2010. № 1. С. 68-75.

Гомазков О.А. Старение мозга и нейротрофическая терапия. М.: Икар, 2011. 180 с.

Калын Я.Б. Клиника инициальных проявлений и последующего течения сенильной деменции. Авто- реф. дисс. канд. мед. наук. М., 1990. 25 с.

Коровайцева Г.И., Щербатых Т.В., Селезнева Н.Д. и др. Генетическая ассоциация между аллелями гена аполипопротеина Е (АроЕ) и различными формами болезни Альцгеймера // Генетика. 2001. Том 37. № 4. С. 529-535.

Корсакова Н.К., Балашова Е.Ю., Рощина И.Ф. Экспресс-методика оценки когнитивных функций при нормальном старении // Журнал неврол.

Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушение при локальных повреждениях мозга. 1-е изд. М.: МГУ, 1962; 2-е изд. 1969. 3-е изд. М.: Академ. проект, 2000.

ЛурияА.Р. Основы нейропсихологии. М.: МГУ, 1973.

Наливаева Н.Н., Журавин И.А., Тернер Э.Дж. Молекулярные основы патогенеза болезни Альцгеймера // Нейродегенеративные заболевания. Фундаментальные и прикладные аспекты. Ред. М.В. Угрюмов. М.: Наука, 2010. С. 253-285.

Райгородский Д.Я. Практическая психодиагностика. Методики и тесты. М.: Бахрах-М., 2011.

Рощина И.Ф., Жариков Г.А. Нейропсихологический подход в диагностике мягкой деменции у лиц пожилого и старческого возраста // Журнал неврол. и псих им. С.С. Корсакова. 1998. № 2. С. 34-40.

Селезнева Н.Д. Сравнительно возрастные особенности клиники и течения болезни Альцгеймера. Ав- тореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1990. 28 с.

СелезневаН.Д., РощинаИ.Ф., Гаврилова С.И. и др. Психические нарушения когнитивного и некогнитивного спектра у родственников 1 степени родства пациентов с болезнью Альцгеймера // Журнал неврол. и псих. им. С.С. Корсакова. 2012. Т. 112. № 10. С. 8-13.

Селезнева Н.Д., Гаврилова С.И., Рощина И.Ф., Коровайцева Г.И. АРОЕ-генотип и психические нарушения когнитивного и некогнитивного спектра у родственников 1-й степени родства пациентов с болезнью Альцгеймера // Психиатрия. 2013. Вып. 1. № 57. С. 13-23.

Федорова Я.Б. Синдром мягкого когнитивного снижения: психопатологическая структура и параклинические (психометрические, нейроинтраскопические и молекулярно-генетические) характеристики // Психиатрия. 2006. № 4. С. 60-68.

Alvares X.A., Cacabelos R., Laredo M., et al. A 24 week, double-blind placebo-controlled, multicentre study of three dosages of Cerebrolysin for patients with mild to moderate Alzheimer’s disease // Eur. J. Neurol. 2006. Vol. 13. № 1. P. 43-54.

Alzheimer Disease International: World Alzheimer Report. 2011.

Backman L., Jones S., BergerA.K., Laukka E.J., Small B.J. Cognitive impairment in preclinical Alzheimer’s disease: a meta-analysis // Neuropsychology. 2005. Vol. 19. P. 520-531.

Bae C.Y., Cho C.Y., Cho K. et al. A double-blind placebo-controlled, multicentre study of Cerebrolysin for Alzheimer’s disease // J. Am. Geriatr. Soc. 2000. Vol. 48. № 12. P. 1566-1571.

Bazenet C., Lovestone S. Plasma biomarkers for Alzheimer’s disease: much needed but tough to find // Biomarkers Med. 2012. Vol. 6. № 4. P. 441-454.

Caselli R.J., Reiman E.M., Osborne J.G. et al. Longitudinal changes in cognition and behavior in asymptomatic carriers of the APOE e4 allele // Neurology. 2004. Vol. 62. P. 1990-1995.

Cupples L.A., Farrer L.A., Sadovnick A.D. et al. Estimating risk curves for first-degree relatives of patients with Alzheimer’s disease: the REVEAL study // Genet. Med. 2004. Vol. 6. P. 192-196.

Dubois B., Slachevsky A., Litvan I., Pillon B. A frontal assessment battery at bedside // Neurology. 2000. Vol. 55. P. 1621-1626.

EliasM.F., BeiserA., WolfPA., AuR., WhiteR.F., D’AgostinoR.B. The preclinical phase of Alzheimer disease: a 22-year prospective study of the Framingham Cohort // Arch. Neurol. 2000. Vol. 57. P. 808-813.

Folstein M., Folstein S., McHugh P.R. Mini-mental state: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician // J. Psychiatr. Res. 1975. Vol. 12. P. 189-198.

Green R.C., DeKosky S.T. Primary prevention in Alzheimer’s disease. Prevention trials in the field of Alzheimer’s disease. Ed. B.Vellas, L. Thal. // Neurology. 2006. Vol. 67. № 9. Suppl. 3. P. 82-85.

Hachincki V. et al. Multi-infarct dementia, a cause of mental deterioration in the elderly // Lancet. 1974. Vol. 2. P. 837-855.

Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating // Br. J. Med. Psyhol. 1959. Vol. 32. P. 50-55.

Hamilton M. A rating scale for depression // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1960. Vol. 23. P. 56-62.

Jack C.R. et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of Alzheimer’s pathological cascade // Lancet. Neurol. 2010. Vol. 9. № 1. P. 119-128.

Jack C. R.Yr., Albert M., Knopman D.S. et al. Introduction to revised criteria for diagnosis of alzheimer’s disease: National Institute on aging and the alzheimer association workgroups // Alzheimer’s Dement. 2011. Vol. 7. № 3. P. 257-262.

Jarvik L.F., La Rue A., Gokhman I. et al. Middle-aged children of Alzheimer parents, a pilot study: stable neurocognitive performance at 20-year follow-up // J. Geriatr. Psychiatry. Neurol. 2005. Vol. 18. P. 187-191.

Jayadev S., Steinbart E.J., Chi Y-Y. et al. Conjugal Alzheimer disease // Arch. Neurol. 2008. Vol. 65. № 3. P. 373-378.

Johnson S.C., La Rue A., Hermann B.P. et al. The effect of TOMM 40 poly-T length on grey matter volume and cognition in middle-aged persons with APOE epsilon3/epsilon3 genotype // Alzheimer’s and dementia. 2011. Vol. 7. P. 456-465.

Kaplan E. H., Goodglass H., Weintraub S. The Boston Naming Test. Philadelphia: Lea & Febiger, 1983.

Kawas C.H., Corrada M.M., Brookmeyer R. et al. Visual memory predicts Alzheimer’s disease more than a decade before diagnosis // Neurology. 2003. Vol. 60. P. 1089-1093.

La Rue A., Hermann B., Jones J.E., Johnson S., Asthana S., Sager M.A. Effect of parental family history of Alzheimer’s disease on serial position profiles // Alzheimers Dement. 2008. Vol. 4. № 4. P. 285-290.

Levy J.A., Bergeson J., Putnam K. et al. Context-specific memory and apolipoprotein E (APOE) epsilon 4: cognitive evidence from the NIMH prospective study of risk for Alzheimer’s disease // J. Int. Neuropsy- chol. Soc. 2004. Vol. 10. P 362-370.

Marilyn S.A., DeKoskyb S.T., DicksondD., Duboise B. et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging - Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease // Alzheimers Dement. 2011. Vol. 7. № 3. P 270-279. doi:10.1016/j.jalz.2011.03.008).

McKhann G. et al. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disase: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under auspices of Departament of Health and Human Services Task Forse on Alzheimer’s deseace // Neurology. 1984. Vol. 146. P 939-944.

Morris J.C. The clinical dementia rating (CDR). Current version and scoring rules // Neurology. 1993. Vol. 43. R 2412-2414.

Payami H., Grimslid H., Oken B. et al. A prospective study of cognitive health in the elderly (Oregon Brain Aging Study): effects of family history and apolipoprotein E genotype // Am. J. Hum. Genet. 1997. Vol. 60. P. 948-956.

Petersen R.S. Aging, mild cognitive impairment, and Alzheimer’s disease // Neurol. Clin. 2000. Vol. 18. № 4. P. 789-806.

Petersen R.C., Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment // Research and Practice in Alzheimer’s Disease, E.A.D.C./A.D.C.S. Joint Meeting. Paris: Serdi Publisher, 2005. Vol. 10. P. 24-32.

Reisberg B., Ferris S.H., de Leon M.J. et al. The global deterioration scale (GDS). An instrument for the assessment of primary degenerative dementia // Am. J. Psychiatry.1982: Vol. 139. P. 1136-1139.

Rockenstein E., Maute M., Adame A. et al. Effects of Cerebrolysin on neurogenesis in an APP transgenic model of double-blind placebo-controlled, multicentre study of Cerebrolysin for Alzheimer’s disease // Acta Neuropathol. 2007. Vol. 113. № 3. P. 265-275.

Roses A.D. An inherited variable poly-T repeat genotype in TOMM40 in Alzheimer’s disease // Archives of Neurology. 2010. Vol. 67. P. 536-541.

Ruether E., Ritter R., Apecechea M. et al. Efficacy of the peptidergic nootropic drug cerebrolysin in patients with senile dementia of the Alzheimer type // Pharmacopsychiatry. 1994. Vol. 27. № 1. P. 32-40.

Ruether E., Husmann R., Kinsler E. еt al. A 28 week, double blind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mold to moderate Alzheimer’s disease // Int. Clin. Pharmacol. 2001. Vol. 16. № 5. P. 253-263.

Sager M.A., Hermann B., La Rue A. Middle-aged children of persons with Alzheimer’s disease: APOE genotypes and cognitive function in the Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention // J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2005. Vol. 18. № 4. P. 245-249.

Shulman K.I., Shedletsky R., Silver I. The challenge of time: clock drawing and cognitive function in the elderly // Int. J. Geriatr. Psychiatr. 1986. Vol. 1. P. 135-140.

Small B.J., Herlitz A., Fratiglioni L. et al. Cognitive predictors of incident Alzheimer’s disease: a prospective longitudinal study // Neuropsychology. 1997. Vol. 11. P. 413-420.

Small G.W., Ercoli L.M., Silverman D.H. et al. Cerebral metabolic and cognitive decline in persons at genetic risk for Alzheimer’s disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97. P. 6037-6042.

Snowdon D.A., Kemper S.J., Mortimer J.A., GreinerL.H., Wekstein D.R., Markesbery W.R. Linguistic ability in early life and cognitive function and Alzheimer’s disease in late life findings from the Nun Study // JAMA. 1996. Vol. 275. P. 528-532.

Vos S.J.B., Xiong Ch., Visser P.J. et al. Preclinical Alzheimer’s disease and its outcome: a longitudinal cohort study // 2013. Vol. 12. P. 957-965. www.thelancet.com/neurology.

Wechsler D. Wechsler Memory Scale manual. San Antonio, TX: Psychological Corporation, 1974.

Yesavage J.A., Brink T.L., Rose T.L. et al. Development and validation of a geriatric depression screening scale: A preliminary report // J. Psychiatric Res. 1983. Vol. 17. P. 37-49.