Полинейропатии, обусловленные мутациями в гене транстиретина

Транстиретин (TTR), белок плазмы крови, образующийся преимущественно в печени, сосудистом сплетении желудочков мозга и в пигментном эпителии сетчатки глаза, является основным транспортером тироксина и ретинол-связывающего белка у млекопитающих (Goodman, 1987; Woeber, Ingbar, 1968).

К заболеваниям человека, характеризующимся экстраклеточными отложениями агрегатов транс- тиретина, относятся семейная амилоидная полинейропатия (Familial Amyloidotic Polyneuropathy, FAP), семейная амилоидная кардиопатия (Familial Amyloidotic Cardiomyopathy, FAC) и системный старческий амилоидоз (Senile Systemic Amyloidosis, SSA). SSA - наиболее распространенная форма транстиретин-ассоциированного амилоидоза, спорадическое заболевание, вызываемое агрегацией транстиретина дикого типа, при котором наблюдается поражение сердца, головного мозга, поджелудочной железы (Westermark et al., 1990). FAP и FAC являются наследственными атосомно-доминантными формами и обусловлены мутациями в гене тран- стиретина. В настоящее время у человека описано более 100 амилоидогенных и около 15 неамилоидогенных мутаций в TTR, большинство из которых вызывают полинейропатию (Connors et al., 2003; http://www.bumc.bu.edu/Dept/Content.aspx? DepartmentID=354&PageID=5530). TTR вовлечен в обмен Ар, основного компонента амилоидных отложений при болезни Альцгеймера (Liu, Murphy, 2006; Schwarz- man et al., 1994). Более того, связываясь с Ар, TTR предотвращал агрегацию Ар и образование амилоида как in vitro, так и in vivo (Choi et al., 2007; Buxbaum et al., 2008). Несмотря на то что Drosophila не имеет явного TTR-гомолога, экспрессия двух его клинических форм TTRV30M (Berg et al., 2009) и TTRL55P (Pokrzywa et al., 2007), ответственных за возникновение семейной амилоидной полинейропатии, а также мутантной формы TTR-A (Pokrzywa et al., 2007) с двумя аминокислотными заменами (TTRV14N/V16E) (Olofsson et al., 2001) приводила к возникновению фенотипов, частично напоминающих патологию у человека. При экспрессии TTRV30M в нервных клетках Drosophila в мозге взрослых мух образовывались амилоидные соединения, детектируемые окраской Конго красным, сокращалась продолжительность жизни, развивалась нейродегенерация в мозге и нарушение поведения.

В то же время, у мух, экспрессирующих TTR дикого типа, указанные нарушения проявлялись намного слабее и лишь незначительно отличались от контроля, несмотря на наличии амилоидных отложений в мозге (Berg et al., 2009). Подобные результаты были получены при экспрессии TTRL55P и TTR-A (Pokrzywa et al., 2007). Интересно, что экспрессия трех форм TTRL55P, TTR-AandTTRwt вызывала изменение морфологии крыльев («dragged-wingw-фенотип). Образующиеся агрегаты TTR обладали различной токсичностью. Так, наиболее токсичными оказались агрегаты, выделенные из гемолимфы и жирового тела мух, с экспрессией TTR-A (Pokrzywa et al., 2010).

Линии Drosophila с экспрессией TTR могут помочь ответить на специфические вопросы, касающиеся биологии TTR. Так, было показано, что амилоид Р сыворотки (Serumamyloid Pcomponent, SAP), являющийся одним из основных компонентов сенильных бляшек в мозге, может взаимодействовать с TTR, ингибируя его агрегацию и предотвращая нейродегенерацию фоторецепторных клеток глаза Drosophila (Andersson et al., 2013). Хотя биологическая значимость этого взаимодействия, как и многих других, идентифицированных в последнее время (Liz et al., 2009), остается не вполне ясной, использование простой генетической системы, такой как Drosophila, может иметь ключевую роль в понимании клеточных процессов, в которых эти взаимодействия имеют место.

<< | >>

↑

Источник: М.В. Угрюмова. НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: от генома до целостного организма. В 2-х томах. Том 2 / Под ред. М.В. Угрюмова. - М.: Научный мир,2014. - 848 с.. 2014

Еще по теме Полинейропатии, обусловленные мутациями в гене транстиретина:

- Патологическая физиология -

- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -