Мутации в гене белка пресенилин-1 приводят к нарушению гомеостаза кальция

Известно более 176 мутаций в гене белка пресенилин-1 (PS1), связанных с НБА, на долю этих мутаций приходится около 40% случаев НБА. Первоначально связь между PS1 и Ca²+-сигнализацией была установлена, когда появилось сообщение об аномально большом выбросе кальция из ЭР в ответ на действие IP₃ в фибробластах пациентов с НБА (Ito et al., 1994; Etcheberrigaray et al., 1998).

Сходные данные были получены в экспериментах на ооцитах Xenopus laevis (Leissring et al., 1999), на фибробластах и кортикальных нейронах мышей, экспрессирующих мутантные формы PS1, характерные для НБА (Leissring et al., 2000; Stutzmann et al., 2004, 2006). Кальций-индуцируемый кальциевый ответ через RyR также был увеличен в клетках линии PC12, линии SH-SY5 и кортикальных нейронах мышей, экспрессирующих мутантные формы PS1, характерные для НБА (Chan et al., 2000; Stutzmann et al., 2006; Rybalchenko et al., 2008). Изучение влияния мутаций в PS1 на биофизические свойства каналов RyR и IP₃R (Cheung et al., 2008; Rybalchenko et al., 2008) показали увеличение вероятности их открытого состояния и, как следствие, увеличение индуцированного выхода кальция из ЭР. По всей видимости, к такому эффекту приводит повышенная концентрация кальция в ЭР, показанная в нейронах и фибробластах мышей, экспрессирующих мутантные формы PS1. Изменение концентрации кальция в ЭР рассматривается как основная причина нарушения депо- управляемого входа кальция, связанного с мутациями в гене белка PS1 (Tu et al., 2006; Nelson et al., 2007).

Увеличение выброса кальция из ЭР за счет RyR или IP₃R и нарушение депо-уп- равляемого входа кальция могут оказывать действие на индуцированный выброс глутамата в синаптическую щель и, как следствие, на синаптическую пластичность (Chakroborty et al., 2009). Нарушение синаптической передачи было обнаружено в переживающих срезах гиппокампа трансгенных мышей с экспрессией мутантных форм PS1.

В гиппокампе мышей с мутацией PS1 M146V нарушена холинэргичес- кая модуляция долгосрочной потенциации. По сравнению с мышами дикого типа у трансгенных мышей в нейронах гиппокампа были отмечены ингибирование долгосрочной потенциации в ответ на активацию мускаринового ацетилхолинового рецептора и пониженная активность NMDAR (Wang et al., 2000). В культуре кортикальных нейронов мышей PS1 L286V и PS1 A246E была обнаружена повышенная чувствительность к токсическому действию глутамата, индуцирующему гибель нейронов. Предположительно, токсическое действие глутамата связано с большим выбросом Са²⁺ из ЭР в ответ на активацию RyR и IP₃R. Гипотеза о Са²⁺-зависи- мой токсичности глутамата подтверждается тем, что использование специфических блокаторов RyR и кальциевых каналов L-типа предотвращает его токсическое действие на нейроны с мутантными PS1 (Scheuner et al., 1996; Guo et al., 1999; Schneider et al., 2001).

Увеличение концентрации кальция в ЭР в результате мутаций в белке PS1 является наиболее вероятной причиной описанных выше нарушений. По всей видимости, к такому результату приводит потеря функции канала белком PS1, опосредующим конститутивный выход кальция из ЭР в цитоплазму за счет градиента концентрации (Zhang et al., 2009b).

<< | >>

↑

Источник: М.В. Угрюмова. НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: от генома до целостного организма. В 2-х томах. Том 2 / Под ред. М.В. Угрюмова. - М.: Научный мир,2014. - 848 с.. 2014

Еще по теме Мутации в гене белка пресенилин-1 приводят к нарушению гомеостаза кальция:

- Патологическая физиология -

- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -