Прионные заболевания

Прионные заболевания (трансмиссивные спонгиоформные энцефалопатии) представляют собой одну из форм первичных церебральных амилоидозов. В настоящее время выделяют ряд форм прионных заболеваний животных (скрепи овец и коз, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота («коровье бешенство») и хроническая изнуряющая болезнь оленей и лосей), а также прионные болезни человека - синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, фатальная семейная бессонница, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и куру (Prusiner, 1998a,b; Prusiner, Hsiao, 1994).

Первые попытки создания модели прионных болезней на Drosophila оказались неудачными. Так, экспрессия PrP сирийского хомячка (SHaPrP) под контролем промотора теплового шока Hsp70 не приводила к развитию нейропатологии: накоплению протеазо-резистентных SHaPrP-форм и не сказывалась на продолжительности жизни мух, что, возможно, являлось следствием низкой экспрессии SHaPrP под контролем Hsp70 промотора и (или) влиянием шаперонов на фолдинг PrP (Raeber et al., 1995). Используя систему GAL4-UAS Н.Р. Делаулт с соавторами (Deleault et al.. 2003) провели экспрессию PrP дикого типа мыши (MoPrP) и мутантной формы PrP человека (PG14) (Krasemann et al., 1995), содержащую девять копий октопеп- тид-кодирующего повтора и ответственную за развитие семейной формы болезни Крейтцфельдта-Якоба, в нервных клетках и фоторецепторных клетках глаза Drosophila. Так же как и в первом случае, у мух с экспрессией дикого типа MoPrP не было выявлено клинических и патологических нарушений. Однако, хотя экспрессия PG14 не приводила к нейродегенерации и нарушениям поведения, PG14 накапливался в глазах мух и лишь в небольшом количестве в мозге, что дало авторам возможность предположить наличие в нейронах Drosophila специального механизма, предотвращающего аккумуляцию в мозге токсичного PG14 (Deleault et al., 2003).

Больших успехов удалось добиться при экспрессии в холинергических и дофа- минергических нейронах Drosophila гена прионного белка мыши с мутацией замены пролина на лейцин (MoPrP P101L), гомологичной мутации P101L человека, приводящей к развитию синдрома Герстмана-Штраусслера-Шейнкера (Gavin et al., 2006).

Для изучения механизмов, регулирующих спонтанное изменение конформации PrP, ген приона дикого типа сирийского (SHaPrP) был экспрессирован в Drosophila GAL-UAS системе (Fernandez-Funez et al., 2009). Эта первая удачная попытка по созданию на Drosophila спорадической формы прионных болезней. Было показано, что наблюдаемые у трансгенных SHaPrP мух сокращение продолжительности жизни, нарушение поведения и губчатоподобная дегенерация мозга вызваны аккумуляцией нерастворимого PrP. Однако в мозге трансгенных мух не накапливался PrP, резистентный к протеазе К, что указывает на способность PrP дикого типа вызывать дегенеративные изменения в отсутствие PrP^Sc (Fernandez-Funez et al., 2009). В настоящее время описан ряд прионных заболеваний человека спорадического характера с накоплением в мозге больных нерастворимых PrP, чувствительных к протеиназе К, которые получили название прионопатии, чувствительные к протеазе (proteasesensitive prionopathy, PSPr) (Brown et al., 1994; Rodriguez-Martmez et al., 2010; Tateishi, Kitamoto, 1995; Zou et al., 2010). На наш взгляд, дальнейшие исследования на Drosophila могут приблизить к пониманию механизмов патогенеза этой группы заболеваний.

Роль молекулярных шаперонов в предотвращении нейродегенерации ранее была исследована на моделях спиноцеребральной атаксии, болезни Паркинсона, полиглутаминовых заболеваний. П. Фернандес-Фунс с коллегами, используя Drosophila, впервые in vivo удалось показать способность Hsp 70 препятствовать кон- формационным изменениям прионного белка (Femandez-Funez et al., 2009).

5.