Патогенез

При кровопотере основным звеном патогенеза является уменьше­ние массы циркулирующей крови и ее несоответствие объему крове­носного русла.

В.Д. Братусь и Д.М. Шерман (1989) в патофизиологических меха­низмах, реализующихся при острой кровопотере, выделяют приспосо­бительные, компенсаторные и защитные реакции.

При небольших кровотечениях в основном из сосудов микроцир­куляторного русла немедленно развивается спазм этих сосудов и тромбообразование в них — в таких случаях речь не идет о кровопо­тере и ее последствиях.

При повреждении более глубоких тканей и, соответственно, более крупных сосудов вначале запускается этот первый приспособительный механизм в виде сужения емкостных и резистивных сосудов в трав­мированной области и усиления локальных факторов гемостаза. Если они не приостанавливают кровотечение, то вазоконстрикция распро­страняется и на другие области, при этом активизируются общие ме-

ханизмы свертывания крови, что приводит к остановке кровотечения. Если к этому времени организм уже потерял определенное количест­во крови и уменьшился ОЦК, то происходит сужение емкостных со­судов различных органов и тканей. Для организма, как это ни пара­доксально на первый взгляд, важнее оказывается не столько потеря эритроцитов, сколько потеря плазмы. Установлено, что кровь облада­ет трехкратным резервом кислородной емкости, поэтому организм выживает при сохранении даже 35% объема эритроцитов (!), тогда как потеря всего 30% объема плазмы ведет в эксперименте к гибели жи­вотного (Вейль М.Г., Шубин Г., 1971). Доказательством этого положе­ния являются смертельные исходы у обожженных при недостаточной инфузионной терапии.

Если ОЦК не восстанавливается, то суживаются и резистивные сосуды, а также увеличивается частота сердечных сокращений. Повы­шение венозного притока, уменьшение емкости сосудистого русла, увеличение общего периферического сопротивления способствуют возрастанию минутного объема и поддержанию АД на нормальном или даже повышенном уровне.

Таким образом, быстрое уменьшение ОЦК немедленно запускает экстренный и быстродействующий приспособительный механизм в виде нейрорефлекторного сужения периферических сосудов и повы­шения производительности сердца. Эти приспособительные механиз­мы обычно срабатывают при умеренной кровопотере и отчетливо наблюдаются иногда у некоторых доноров после взятия у них 300­400 мл крови.

При большем объеме кровопотери распространенная вазоконстрик­ция препятствует снижению ОЦК. Так, например, у человека сужение подкожной сосудистой сети обеспечивает поступление в кровоток 500-600 мл крови. При кровопотере чувствительность артериол к ка­техоламинам резко возрастает, в частности, к адреналину в 100 раз (Соловьев Г.М., Радзивилл Г.Г., 1973). Вазоконстрикция в селезенке, печени и кишечнике способствует устранению жизненно опасного уменьшения ОЦК. В итоге системное АД сохраняется на необходимом для обеспечения жизнедеятельности организма уровне даже при по­тере около 20% общего объема крови, то есть около 1 л. Важно, что приспособительные механизмы удерживают АД на жизненно необхо­димом уровне еще до восстановления ОЦК.

Снижение кровоснабжения в «депо крови» тем более выраженно, чем менее важны функции данного органа в опасной для жизни ситуа- 50

ции. Так, например, при изучении кровотока и сопротивления в сосу­дах бедра, брыжейки и почек у собак в условиях кровопотери в объеме

10, 20 и 30% ОЦК G.F. ВгоЬшапп с соавт. (1970) наблюдали уменьше­ние кровотока в бедре и повышение сопротивления уже при 10% снижении ОЦК, кровоток в брыжейке снижался параллельно с разви­тием артериальной гипотензии, тогда как кровоток в почках нарушал­ся только тогда, когда из-за массивной кровопотери АД снижалось до 38% от исходного уровня.

Если последствия кровопотери превышают приспособительные возможности этих реакций (при потере 30-40% ОЦК и более), арте­риальное давление начинает неуклонно снижаться (Gruber U.E, 1967), а при потере 45% ОЦК — критически падает до нуля (Howard J.M.,

1962).

ше эволюционно обусловленного срока и со временем сама становит­ся причиной развития серьезных нарушений в тканях из-за выражен­ной и длительной вазоконстрикции, приводящей к ишемии органов и тканей преимущественно брюшной полости, вплоть до полного пре­кращения кровообращения. В эксперименте показано, что если неле ченный геморрагический шок при снижении АД до 40 мм рт. ст.

длится более 2 часов и сопровождается грубыми нарушениями цент­ральной гемодинамики и периферического кровообращения, то даже при полной реинфузии извлеченной крови и нормализации сердечно­го выброса животное обычно погибает вследствие необратимых изме­нений гомеостаза, в частности, не восстанавливается функция надпо­чечников (Шерман Д. М., 1981).

В целом приспособительная реакция в виде длительной центра­лизации кровообращения может служить примером того, как внача­ле полезная реакция начинает приобретать повреждающие свойства и вызывает нарушения функций печени, почек и легких. Уже на начальных этапах кровопотери вследствие резкого уменьшения пер­фузии тканей и, следовательно, выработки в них энергии, 40% кото­рой идет на поддержание необходимой организму температуры, па­

дает общее теплосодержание организма, что является одной из

причин централизации кровообращения как выражения терморегу­ляторной реакции сокращения теплоотдачи путем сужения обшир­ной подкожной сосудистой сети. При этом резко повышаются интен­сивность и продолжительность Холодовой импульсации, поскольку возбуждаются холодовые рецепторы не только открытых частей тела (кожи лица, кистей), но и всей кожной поверхности, а также внут­ренних органов.

Рис. 2.1. Роль факторов термогенеза в патогенезе кровопотери

Для приспособительных механизмов острые массивные кровопо­тери являются эволюционно непредвиденными, поэтому организм оказывается вынужденным привести в действие старые, но более мощ-

ные компенсаторные механизмы с целью функционального возме­щения объема потерянной крови. Пусковым сигналом, аварийной информацией в этих экстремальных условиях служит афферентная импульсация из многочисленных барорецепторов, связанная с паде­нием АД.

Артериальная гипотензия приводит не только к усилению секреции ренина, но и почти одновременно к значительному поступлению в кровь альдостерона. Нарастание концентрации последнего вызывает ряд существенных изменений водно-солевого обмена и повышение проницаемости сосудистой стенки. В результате начинается усиленное поступление интерстициальной жидкости в сосудистое русло. Этот механизм лежит в основе компенсаторной реакции, способствующей

увеличению ОЦК. Ее жизненно важное значение обусловлено тем, что большая часть воды в организме содержится во внесосудистых про­странствах.

При массивной кровопотере или продолжающемся кровотечении сокращаются, как уже упоминалось, не только емкостные, но и ре­зистивные сосуды. Сопротивление в артериолах становится больше, чем в венулах. Падает гидростатическое давление в капиллярах, и начинается ток жидкости в сосуды.

тельной к сниженной перфузии и гипоксии (Братусь В.Д., Шер­ман Д.М., 1989).

Быстроразвивающаяся гемодилюция увеличивает ОЦК, способ­ствует поддержанию эффективного венозного давления, что приводит к повышению венозного возврата к сердцу и минутного объема крови (Гайтон А., 1969), причем, по данным А.Н. Филатова (1975), наиболее интенсивное разжижение крови происходит в первые 1-1,5 часа после кровопотери. Показано, что в эксперименте при тотальном кровопус­кании можно извлечь 56-60% начального объема крови, во время кровопускания почти 20% этого объема восполняется за счет поступ­ления в сосудистое русло тканевой жидкости. По данным В. Рудовски и С. Павловски (1974), в течение 1-2 суток организм за счет аутоге­модилюции может восполнить 1/3 дефицита ОЦК.

Таким образом, в отличие от приспособительной компенсаторная реакция направлена на устранение опасных последствий внезапного и значительного уменьшения ОЦК. Она компенсирует кровопотерю путем гемодилюции, которая вначале является результатом лишь фи­зиологического механизма регуляции постоянства ОЦК, а в дальней­шем становится одним из компонентов механизма формирования общей постгеморрагической реакции.

В случае несостоятельности приспособительных и компенсаторных реакций, чрезмерно большого объема или быстрого темпа кровопоте­ри организм вынужден экстренно мобилизовать защитные механизмы. Реализуемые ими реакции формируются и развиваются по другим закономерностям и имеют целью не столько устранение непосред­ственных последствий кровопотери, сколько сохранение жизнеспособ­ности организма (Братусь В.Д., Шерман Д.М., 1989).

Острая кровопотеря вызывает почти немедленное уменьшение ОЦК, вступает в действие эффективный регуляторный аппарат, кото­рый в состоянии устранить последствия значительной кровопотери, нередко даже до 30% объема крови (Теодореску-Экзарку И., 1972). Помимо крови, циркулирующей в сосудах, около 1000 мл находится в депо — мышцах, коже, внутренних органах, преимущественно в пе­чени и селезенке. Эти депо являются оперативным резервом поддер­жания ОЦК на нужном уровне.

Сосудистый аппарат почек содержит рецепторы, реагирующие на снижение растяжения и давления, а также хеморецепторы. Аффе­рентная импульсация с перечисленных рецепторов вызывает воз­буждение системы ренин—ангиотензин—альдостерон. В итоге повы­шается тонус сосудов и натрий задерживается в организме, что спо­собствует увеличению ОЦК. Кроме того, ангиотензин возбуждает питьевой центр гипоталамуса и вызывает типичную для кровопотери жажду.

При невосполняемой массивной кровопотере развивается поздняя фаза геморрагического шока, в основе которой лежит нарастающая несостоятельность звеньев механизма регуляции ОЦК. Поступление в кровь биологически активных веществ и гипоксических метаболитов блокирует важные звенья этого механизма, в частности, гистамин вызывает депонирование крови в печени и мышцах — происходит «кровоизлияние в собственные сосуды», то есть кровь, которой и так недостает организму, депонируется в микрососудах, что соответствует торпидной фазе травматического шока. Показано (Krolo I., Hudetz A. G., 2000), что в поздней фазе кровопотери количество открывающихся капилляров пропорционально степени тканевой гипоксии, при этом улучшается доставка кислорода в ткани за счет увеличения совокуп­ной площади стенок капилляров, через которую происходит диффузия кислорода (Hepple R.T. et al., 2000).

В расширении капилляров в поздней фазе кровопотери участвует дополнительно синтезируемая эндотелием окись азота (NO). О по­вышении синтеза NO судят по нарастающей экспрессии в эндотелио- цитах фермента индуцируемой нитроксидсинтазы (iNOS). Фармако­логическое угнетение в эксперименте этого фермента сопровождает­ся повышением АД, улучшением почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации и выживаемости животных в ближайший период (Lieberthal W., 1991), а также значительным уменьшением поражения легких и печени при кровопотере (Szabo С., Billiar T.R.,

1999).

Фаза декомпенсации кровопотери характеризуется расширением микрососудов, повышением их проницаемости и снижением их чув­ствительности к прессорным влияниям (Peitzman А.В. et al., 1995). В качестве возможной причины этих изменений рассматривается NO на основании того, что во многих тканях после продолжительной кровопотери повышается активность индуцируемой нитроксидсин- тазы (iNOS) (Peitzman А.В. et al., 1993; Laroux F.S. et al., 2001). Вместе с тем NO является не главным фактором вазодилятации в поздней фазе кровопотери: показано, что нарушения гемодинамики возни­кают еще до того, как в тканях появляется экспрессия iNOS, что указывает на влияние на расширение микрососудов неких других, кроме N0, вазоактивных медиаторов (Kelly Е. et al., 1997), поэтому на сегодняшний день представления о роли N0 в патогенезе орган­ных и тканевых изменений при кровопотере нельзя считать однознач­ными.

В микрососудах при кровопотере происходят изменения агрегат­ного состояния крови. Результаты исследования кровотока в специ­альной прозрачной камере показали, что движущаяся кровь содержит как одиночные эритроциты, так и их агрегаты. И это не удивительно: T.L. Berezina с соавт. (2001) показали в эксперименте, что в поздней стадии кровопотери количество деформированных эритроцитов в кро­ви собак составляет 36,4 ±5,8 против 8,9 ± 1,1% до начала эксперимен­та (р < 0,01), то есть раз речь идет о выраженной деформации этих клеток, то, вероятно, происходит и изменение их поверхностных от­рицательных зарядов, способствующих их отталкиванию друг от друга и от эндотелия.

По мере уменьшения скорости кровотока возрастает количество агрегатов, а иногда кровь движется как сплошная масса. При крово­потере стандартной защитной реакцией организма является активация свертываемости крови, чтобы обеспечить тромбообразование и пре­кратить истечение крови, после чего должен вновь восстанавливаться баланс между свертывающей и противосвертывающей системами крови. При продолжающемся или массивном кровотечении эта реак­ция не останавливается, поскольку кровотечение не остановлено, по­этому сохраняется высокая активность свертывающей системы, что является одной из причин возможного развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

В ответ на развитие в тканях гипоксии они переходят на анаэроб­ный гликолиз, который существует для того, чтобы клетки могли пе­режить временные трудности организма со снабжением их кислоро­дом. Когда же трудности эти продолжаются, анаэробный гликолиз утрачивает свое адаптивное значение и не потому, что резко снижает­ся содержание в клетках необходимого для его реализации субстрата, а из-за невозможности удаления из клеток избытка молочной кислоты. Снижение в клетках содержания бикарбоната и развивающийся аци­доз угнетают или вовсе прекращают использование энергии АТФ (Виноградов В.М., 1973).

В последние годы установлена важная роль в повреждении клеток при кровопотере пероксинитрита — продукта реакции N0 и суперок- сиданиона, выработка которого при этом состоянии продемонстриро­вана как биохимически, так и иммуногистохимически. Это вещество может инициировать целый спектр повреждений клеток, связанных с нитрацией тирозина, перекисным окислением липидов, прямым угнетением цепи дыхательных ферментов в митохондриях, инакти­вацией глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, подавлением актив­ности мембранной KyNa'-АТФазы, инактивацией мембранных нат­риевых каналов и других окислительных изменений белков. Комби­нированный противовоспалительный препарат меркаптоэтилгуанидин, который избирательно инактивирует индуцируемую нитроксидсин- тазу (iNOS) и удаляет пероксинитрит, предотвращает патологическое расширение микрососудов и нарушение выработки энергии в клетках в поздней фазе кровопотери. Кроме того, пероксинитрит потенциаль­но является фактором разрыва одной из нитей ДНК, что должно вести к некрозу клетки (Szabo С., Billiar T.R., 1999).

Изменения при кровопотере затрагивают не только различные регуляторные и биохимические механизмы, но и функции отдельных органов.