Модели на основе модификации гена LRRK2
Самыми распространенными мутациями аутосомно-доминантной формы БП являются мутации в гене LRRK2 (Paisan-Ruiz et al., 2004; Zimprich et al., 2004), которые также обнаруживаются в 4% случаев при спорадической форме БП (Albrecht, 2005).
LRRK2 (лицин-богатая киназа 2 или дардарин) - большой белок с несколькими доменами (Biskup et al., 2006), который обеспечивает белок-белковые взаимодействия, имеет киназную и ГТФазную активность. Риск развития БП у людей с мутацией G2019S LRRK2 увеличивается с каждым десятилетием жизни: 28% в 59 лет, 51% в 69 лет и 74% в 79 лет (Healy et al., 2008).Увеличенная экспрессия LRRK2 в D. melanogaster и C. elegans приводит к гибели ДА-ергических нейронов и нарушениям двигательной функции, усиливающейся с возрастом, а также к уменьшению продолжительности жизни (Liu et al., 2008; Ng et al., 2009; Saha et al., 2009). Учитывая то, что у D. melanogaster и C. elegans нет эндогенного а-синуклеина, а мутация LRRK2 способствует агрегации а-синуклеина, то изучение механизма нейродегенерации при мутациях в гене LRRK2 на данных животных не совсем корректно.
У мышей с нокаутом гена LRRK2 не было обнаружено влияния соответствующего белка на развитие и выживаемость ДА-ергических нейронов (Wang et al., 2008; Andres-Mateos et al., 2009). У трансгенных мышей с LRRK2 или мутантными формами данного белка (R1441G, G2019S) не обнаружено дегенерации ДА-ергических нейронов (Li et al., 2009а, 2010). Однако в большинстве работ были показаны нарушения в нигростриатной системе, такие как нарушенние нейротрансмиссии ДА, что иногда приводило к нарушению двигательной функции. Такие изменения расценивают как раннюю стадию деградации ДА-ергических нейронов. В случае мутации в гене LRRK2 R1441G обнаружены нарушения двигательной функции, которые усугубляются с возрастом животных и снижаются при лечении L-ДОФА, но дегенерации ДА-ергических нейронов не было обнаружено (Li et al., 2009а, 2010). В отличие от трансгенных мышей временная экспрессия патогенного LRRK2 мутанта G2019S с использованием ампликона простого герпесного вируса (HSV) или аденовирусного вектора для введения генов LRRK2 в стриатум или ЧС у мышей вызывает дегенерацию ДА-ергических нейронов (Dusonchet et al., 2011).
2.3.
Еще по теме Модели на основе модификации гена LRRK2:
- Модели на основе модификации гена DJ-1
- Модели на основе модификации гена а-синуклеина
- Модели на основе модификации гена паркина
- Молекулярные основы болезни Паркинсона, обусловленной мутациями в гене LRRK2
- Модификация методики преподавания и метода обучения на цикле повы- шения квалификации врачей по программе «Основы экспертизы КМП и Автоматизированная экспертиза ее оценки»
- Амплификация полной кодирующей последовательности целевого гена. Клонирование и экспрессия гена флуоресцентного белка в бактериальной системе экспрессии (задача 4)
- Исследование полиморфизмов гена TYMS и полиморфизмов гена ТР53 у больных местно-распространенным раком желудка
- Модель пациента - основа стандартизации флюорографического обследования населения
- Модели на основе введения холиномиметиков
- Модели на основе введения ротенона
- Роль LRRK2 в иммунном ответе и индукции апоптоза
- Модели на основе введения 6-гидроксидофамина
- Модели на основе введения параквата
- Нейросетевая модель процесса диагностики на основе данных лабораторного анализа
- Недостатки моделей болезни Паркинсона на основе введения 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина
- Модели на основе введения 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина
- 4.4 Метод построения универсального аппроксиматора на основе МГУА- моделей
- Мутации в гене LRRK2 и активность фермента