Молекулярно-генетическое изучение болезни Паркинсона в Республике Башкортостан

И.М. Хидиятова, И.Р Гилязова, Г.Н. Ахмадеева, А.Р Байтимеров, РВ. Магжанов, Э.К. Хуснутдинова

Болезнь Паркинсона (БП) - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, частота которого среди лиц старше 55 лет составляет ~2% (Hardy et al., 2006).

В основе БП лежат дегенеративные изменения, в основном в дофаминергичес- ких нейронах черной субстанции ствола головного мозга, и снижение поступления в них двигательного нейромедиатора дофамина. Дефицит дофамина в стриатуме приводит к нарушению функционирования подкорково-корковых систем мозга, регулирующих двигательные функции, и проявляется в виде сочетания гипокинезии с ригидностью и/или тремором покоя и, в более поздней стадии, - с постуральной неустойчивостью. Главным патогенетическим механизмом гибели дофаминерги- ческих нейронов считается повышенный уровень апоптоза, обусловленный развитием в клетках окислительного стресса. Ключевую роль в развитии окислительного стресса, ведущего к нейродегенерации, играют митохондриальная дисфункция (блокада митохондриального комплекса I) и нарушение внутриклеточной убикви- тин-зависимой деградации поврежденных белков, приводящие к накоплению в клетках свободных радикалов, источниками которых могут являться различные эндогенные и экзогенные нейротоксины (Bekris et al., 2010).

В большинстве случаев БП носит спорадический характер и имеет многофакторную природу с определенной генетической предрасположенностью, но существуют и моногенные формы заболевания. В настоящее время картировано 13 генных локусов, связанных с отдельными наследственными формами БП, отличающимися по типу наследования, возрасту манифестации и характеру прогрессирования заболевания; в одиннадцати из них идентифицированы гены (табл.

Сокращения: БП - болезнь Паркинсона; РБ - Республика Башкортостан; GWAS - полногеномный анализ ассоциаций; SNP - однонуклеотидные полиморфные варианты ДНК.

Гены наследственных форм болезни Паркинсона

мой БП (http://www.pdgene.org/).

Молекулярно-генетическое исследование спорадической болезни Паркинсона в Республике Башкортостан, проводимое в течение последних десяти лет, включало: 1) поиск у всех обследуемых больных мутаций в генах, связанных с моногенными формами БП - а-синуклеина (PARK1), паркина (PARK2) и дардарина (LRRK2); 2) анализ мтДНК у пациентов с БП и в контрольных группах, включающий определение гаплогрупп мтДНК, поиск мутаций в гене цитохрома b; а также полное секвенирование мтДНК у 4 больных с определенными гаплогруппами мтДНК; 3) анализ ассоциации спорадической БП с полиморфными вариантами ряда генов-кандидатов (Yb8NBC36 Alu-инсерционного локуса гена клиевого канала KCNJ6; делеционного полиморфизма генов глутатионтрансфераз GSTM1 (0/0) и GSTT1(0/0); рестрикционных полиморфных вариантов p.Ile462Val гена цитохрома семейства р-450 CYP1A1, p.Gln191Arg гена параоксоназы 1 (PON1)); исследование роли генов нейромедиаторной системы в развитии спорадической БП и нейропсихологических нарушений у пациентов с данным заболеванием, проведенное на основе анализа полиморфизма генов тирозингидроксилазы (ТН), дофаминового транспортера (DAT1), катехол-О-метилтрансферазы (COMT), моноаминоксидазы В (MAO-B), триптофангидроксилазы (TPH1), рецепторов дофамина Д1-Д4 (DRD1, DRD2, DRD3, DRD4), серотонинового транспортера (5-HTT), рецепторов серотонина 1В (HTR1B), 2A (HTR2A) и 2С (HTR2C); 4) репликацию данных полногеномных анализов ассоциации с БП в Республике Башкортостан.

В работе использован банк ДНК пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона (581 чел. - 98 башкир, 219 русских и 264 татар), средний возраст манифестации болезни которых составил 58,6±0,39 лет. Клинический осмотр больных проводился сотрудниками кафедры неврологии Башкирского государственного медицинского университета. Выборка группы здоровых доноров (578 чел. - 125 башкир, 139 русских и 314 татар) соответствовала группе больных по возрасту, этнической принадлежности и территории проживания.

Основные, наиболее значимые, на наш взгляд, результаты этих исследований мы представляем в настоящей главе.

Так, было установлено, что мутации в генах, ответственных за моногенные формы БП, вносят небольшой вклад в развитие спорадической БП: в гене PARK2 выявлена новая мутация - делеция 12-го экзона в гетерозиготном состоянии с частотой 5,26% (Сломинский и др., 2003; Хидиятова и др., 2004). 12-й экзон кодирует С-концевой участок паркина, в котором расположен RING домен (Lucking et al., 2000), отвечающий как за связывание с белками-мишенями паркина, так и с Е2- убиквитином. Возможно, что обусловленное делецией нарушение структуры гена паркина, по крайней мере частично, блокирует биологическую функцию его белкового продукта. Учитывая это, можно предположить, что делеция экзона 12 гена PARK2 в гомозиготном состоянии может вести к развитию ювенильной болезни Паркинсона по аналогии с делециями других экзонов этого гена (Kitada et al., 1998; Imai et al., 2001). В гетерозиготном состоянии эту делецию можно рассматривать

как фактор предрасположенности к развитию спорадической БП или даже как причину развития этой формы паркинсонизма. О такой возможности указывают имеющиеся сведения о том, что даже гетерозиготность по мутациям в гене парки- на ведет к нарушению обмена дофамина в стриатуме у родственников больных с аутосомно-рецессивным ювенильным паркинсонизмом (Klein et al., 2000). В гене LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) в результате скрининга трех известных, наиболее частых, мутаций у 341 пациента со спорадической БП и у 360 человек из группы контроля были выявлены две миссенс-мутации - р.Gly2019Ser и р^у2385А^; мутация р.Пє2020ТЬг в наших выборках пациентов с БП и контроля не обнаружена.

Исследование роли митохондриальной ДНК в развитии болезни Паркинсона было проведено только в группах больных (N= 157) и контроля (N=183) татарской этнической принадлежности. В результате исследования полиморфизма мтДНК, основанного на секвенировании гипервариабельного сегмента I и рестрикционном анализе 11 однонуклеотидных полиморфных локусов кодирующего региона, были выявлены достоверные различия, характеризующиеся значительным преобладанием среди больных гаплогруппы H (39,5% больных) и у 20,0% контроля (OR=2,58, CI=1,55-4,30, р=0,0008) и уменьшением частоты гаплогруппы U (16,6% и 34,4%, соответственно) (OR=0,38, CI=0,22-0,66, р=0,0002). Протективные свойства гап- логрупп U, K, J, T для развития БП были показаны ранее и другими авторами (Van der Walt et al., 2003; Wallace, 2005). Ассоциация гаплогруппы H с БП, выявленная нами только в популяции татар, ранее не описана. В результате секвенирования гена митохондриального цитохрома В в выборках больных (n=58) и контроля (80) татарской этнической принадлежности было выявлено 16 миссенс-мутаций и 9 синонимичных нуклеотидных замен. Достоверно значимое различие было показано для мутации T15693C, обнаруженной только в контроле и не выявленной у больных, а также установлен гаплотип 15693С-15218А-14793А, ассоциированный с гаплогруппой U, который можно считать протективным для БП в популяции татар (OR=0,04, CI=0,006-0,65, р=0,002).

В результате исследования в группах больных и контроля полиморфизма указанных выше ядерных генов-кандидатов БП было установлено, что генетическим фактором риска развития заболевания для всех исследованных этнических групп населения Башкортостана является Alu-инсерция Yb8NBC36 гена калиевого канала KCNJ6 (генотип *I/*I и аллель *I) (Gilyazova et al., 2006).

При исследовании роли полиморфизма генов системы метаболизма моноаминов в развитии БП и нейропсихологических нарушений у пациентов с БП ассоциации с заболеванием установлены в этнических группах татар и башкир: для татар маркерами риска развития БП можно считать генотип *H/*H (р=0,0006; OR=2,3) и аллель *H полиморфного локуса р.VaП08Met гена COMT; генотип *С*С (р=0,002; OR=1,7) и аллель *С (р=0,02; OR=1,34) локуса rs1800532 гена TPH1; аллель *12 полиморфного локуса STin2 (р=0,04; OR=1,3) гена 5-НТТ; для башкир - аллель *С локуса rs6280 гена DRD3 (p=0,02; OR=1,85). При исследовании нейропсихологических нарушений установлено только влияние полиморфизма локуса p.Val108Met гена COMT на развитие деменции у больных БП (Гилязова и др., 2008; Хидиятова и др., 2013).

Репликация данных полногеномного анализа ассоциаций с БП в этнических группах русских, башкир и татар из Республики Башкортостан включала исследование 4 полиморфных локусов гена а-синуклеина (SNCA, 4р22) - rs356219, rs356165, rs2737020, rs653219, и 6 полиморфных локусов хромосомного региона 17q21.31, содержащего ген белка тaу, ассоциированного с микротрубочками аксонов (MAPT) - rs11012, rs2942168, rs393152, rs1724425, rs1981997 и rs12373139. Выбранные для исследования хромосомные регионы и полиморфные локусы, согласно данным GWAS, имели наибольшие показатели степени ассоциации с БП (Nalls et al., 2011). Кроме того, а-синуклеин и т - это два распространенных белка мозга, агрегаты которых обнаруживаются при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и прогрессирующий супрануклеарный паралич. Кодируемый геном SNCA а-синуклеин - основной белковый компонент телец Леви, обнаруживаемых у большинства пациентов с БП в сохранных дофами- нергических нейронах. Предполагают, что а-синуклеин связывается с мембраной везикул в нервных клетках и участвует в процессах контроля транспорта везикул к пресинаптической мембране, являясь негативным регулятором дофаминергичес- кой нейротрансмиссии. Кодируемый геном МАРТ белок тау, ассоциированный с микротрубочками аксонов, регулирует динамику микротрубочек, располагая их параллельными пучками. Известен целый ряд различных мутаций этого гена, приводящих к развитию моногенного нейродегенеративного заболевания - фронтотемпоральной деменции с паркинсонизмом. Ассоциация спорадической болезни

Паркинсона с геном МАРТ также была описана ранее (Scott et al., 2001), и в некоторых исследованиях было установлено, что большой гаплотипический блок, содержащий ген МАРТ, ассоциирован с риском развития БП (Healy et al., 2004; Zhang et al., 2005; Zabetian et al., 2007; Tobin et al., 2008). В то же время, установленные ассоциации БП с геном МАРТ до сих пор являются недостаточно понятными, поскольку при идиопатической БП конкретная патология самого белка тау не установлена и, кроме того, полиморфные локусы гена МАРТ не были идентифицированы как маркеры риска развития болезни Альцгеймера в GWAS исследовании, где была полностью исключена патология, приводящая к фронтотемпоральной деменции (Lambert et al., 2009). Возможно, что отдельные мутации гена МАРТ и сцепленные с ними полиморфные маркеры могут быть ассоциированы с отдельными клиническими признаками БП.

После опубликования данных полногеномных анализов ассоциации с БП был проведен ряд репликативных исследований, включающих анализ полиморфных локусов генов SNCA и МАРТ-региона, выявивший, как и ожидалось, достаточно противоречивые результаты.

В ходе проведенного нами репликативного исследования были определены частоты генотипов и аллелей указанных выше десяти полиморфных локусов генов SNCA и МАРТ-региона в группах больных БП и здоровых лиц, представителей трех этнических групп населения РБ. Во всех обследованных выборках по всем исследованным SNP-локусам распределение частот генотипов соответствовало равновесию Харди-Вяйнберга (p>0,05); для некоторых полиморфных локусов установлен неоднородный характер распределения частот генотипов и аллелей в трех этнических группах. Интересными оказались результаты анализа ассоциации исследованных полиморфных локусов с болезнью Паркинсона, по-разному проявившейся в трех обследованных нами этнических группах. Так, по трем из четырех локусов гена SNCA (rs356219, rs356165 и rs2737020) ассоциация полиморфных вариантов с БП выявлена только в популяции русских и не подтверждена в популяциях татар и башкир; по одному локусу этого гена (rs653219) статистически значимые различия по частоте генотипов и аллелей между больными и контрольной группой установлены только в этнической группе татар. В то же время, по пяти из шести локусов МАРТ-региона (rs2942168, rs393152, rs1724425, rs1981997 и rs12373139) ассоциации полиморфных вариантов с БП выявлены только в этнической группе татар и лишь по локусу rs 11012 - только в этнической группе русских. В этнической группе башкир ни по одному из полиморфных локусов, представленных в данном исследовании, ассоциация с БП не установлена. В итоге, по данным GWAS - репликативного исследования, для жителей Республики Башкортостан маркерами риска развития БП можно считать следующие полиморфные варианты: для этнической группы русских - аллель *G локуса rs356219 (р=0,006; OR=1,58), аллель *G локуса rs356165 (р=0,003; OR=1,64), генотип *T/C локуса rs2737020 (р=0,02; OR=1,6) гена SNCA; аллель *А (р=0,007; OR=2,12) и генотип *G/A (р=0,02; OR=2,09) локуса rs11012 MAPT- региона; для этнической группы татар - аллель *Т (р=0,04; OR=1,40) и генотип *C/T (р=0,002; OR=1,73) гена SNCA; аллель *С (р=0,02; OR=1,60) и генотип *C/C (р=0,01; OR=1,75) локуса rs2942168, аллель *А (р=0,001; OR=1,92) и генотип *А/А (р=0,001; OR=2,06) локуса rs393152, аллель *C (р=0,04; OR=1,3) и генотип *C/C (р=0,01; OR=1,57) локуса rs1724425, аллель *C (р=0,01; OR=1,72) и генотип *C/C (р=0,009; OR=1,84) локуса rs1981997 и генотип *C/C (р=0,02; OR=1,70) локуса rs 12373139MAPT- региона.

Как уже было сказано, согласно результатам GWAS, проанализированные нами полиморфные ДНК-локусы показали наибольшие значения степени ассоциации с БП, но по данным ряда репликативных исследований, проведенных в отдельных популяциях мира, были получены противоречивые результаты. Среди этих данных большой интерес привлекают результаты анализа полиморфизма локусов rs356219 и rs356165, локализованных в 3'-области гена SNCA, и локуса rs2737020 в 4-м ин- троне гена, сцепленного с микросателлитным локусом Rep1(D4S3481), локализованным на 10 kb выше сайта трансляции гена, влияющим на транскрипционную активность и экспрессию гена SNCA, для которого также установлена ассоциация с БП в отдельных европейских популяциях (с аллелем 263 п.н.) (Maraganore et al., 2006). Ассоциация полиморфных вариантов локуса rs356165 с БП показана для популяций Японии, Германии, Ирландии и Норвегии (Mueller et al., 2005; Ross et al., 2007; Myhre et al., 2008), а также установлена в результате метаанализа (Nalls et al., 2011), но, в то же время, она не подтверждена для бельгийской популяции (Pals et al., 2004) и популяции Китая (Hu et al., 2010). В ирландской популяции наряду с локусами rs356219 и rs356165, достоверно значимая ассоциация с БП была выявлена и для локуса rs2737020, но при этом установлены протективные в отношении развития заболевания полиморфные варианты гена (Ross et al., 2007). Для полиморфного локуса rs6532194 гена SNCA, согласно данным метаанализа, ассоциация с БП установлена в популяциях Азии (Lill et al., 2012). Полученные нами результаты, подтверждающие ассоциации определенных полиморфных вариантов гена SNCA в этнических группах русских и татар, в целом, соответствуют аналогичным данным, полученным для большинства европейских популяций.

Для полиморфных локусов хромосомного региона 17q21.31, содержащего ген MAPT, большинство установленных на сегодняшний день ассоциаций с БП относится, в основном, к европейским популяциям. Так, уже в ходе отдельных полногеномных исследований, проведенных, в частности, на когорте японских больных, полиморфные варианты этого хромосомного региона не были идентифицированы как маркеры риска развития БП (Satake et al., 2009). Согласно результатам нашего исследования, полиморфные варианты MAPT-региона оказались ассоциированными с БП преимущественно в этнической группе татар, при этом маркерами риска развития заболевания выступили те же аллельные варианты, которые были выявлены и при полногеномных анализах ассоциации с БП. Противоречивый результат был обнаружен для полиморфного локуса rs11012, для которого в этнической группе русских с риском развития БП ассоциированным оказался аллель *А, в то время как, по данным GWAS, этот аллель является протективным для развития заболевания среди европейцев в целом (Pankratz et al., 2009).

Таким образом, проведенная репликация данных полногеномных анализов ассоциации с БП в трех этнических группах населения РБ, каждая из которых характеризуется своеобразием генофонда, выявила наиболее значимые результаты ассоциации с БП в этнических группах русских и татар, в генофонде которых существенную долю составляет европеоидный компонент. В популяции башкир, в генофонде которых значительную долю представляет монголоидный компонент, ни с одним из исследованных локусов ассоциация с БП не подтверждена.

В целом, маркеры риска развития БП в трех этнических группах населения РБ, выявленные на основе анализа генов-кандидатов ядерного генома и репликации GWAS, представлены в табл. 2. Обобщая полученные результаты, можно заключить, что наследственную предрасположенность к БП обусловливает целый комплекс генетических факторов, которыми могут являться как более функционально значимые изменения структуры генов, участвующих в процессах функционирования нейронов мозга - мутации, - приводящие к возникновению моногенных форм БП, так и менее опасные нарушения - полиморфные варианты генов, встречающиеся с определенной частотой как среди больных БП, так и среди здоровых индивидуумов. Исследования ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов, вовлеченных в известные звенья патогенеза БП, достаточно информативны и позволяют определять роль исследуемых функциональных систем для БП в целом и выявлять конкретные маркеры риска и антириска развития заболевания. Проведенные полногеномные исследования ассоциации с болезнью Паркинсона позволили выявить целый ряд полиморфных вариантов генома человека, многие из которых

Таблица 2

Маркеры риска развития болезни Паркинсона в трех этнических группах населения

Республики Башкортостан

оказались локализованными в уже известных генах, имеющих отношение к БП, а многие - в хромосомных локусах, включающих гены, ранее не привлекавшие внимания исследователей при изучении генетических основ данного заболевания. Выявляемые ассоциированные с БП полиморфные варианты генов-кандидатов и независимых хромосомных локусов могут являться как непосредственными участниками патогенеза БП, так и быть случайно сцепленными с какими-либо другими, неизвестными, мутациями в генах и представлять собой лишь маркеры риска развития заболевания. Существующая популяционная гетерогенность характера полиморфизма многих полиморфных ДНК-локусов обусловливает различия и в характере их ассоциаций с многофакторной патологией, в том числе и с БП. Поэтому этническая однородность сравниваемых выборок больных и контроля при анализе ассоциаций является крайне важной. Выявленные этноспецифические генетические маркеры БП могут быть использованы для раннего определения риска развития заболевания у жителей соответствующих регионов с целью его профилактики. Полученные на сегодняшний день результаты ассоциативных генетических исследований с БП являются основой для продолжения более углубленного исследования роли различных генов в патогенезе БП, их взаимодействия между собой, а также в совокупности с различными факторами окружающей среды, что, в целом, направлено на разработку новых методов лечения и профилактики этого тяжелого нейродегенеративного заболевания.

Литература

Гилязова И.Р., Хидиятова И.М., Ахметова В.Л. и др. Исследование ассоциации полиморфных вариантов ряда генов метаболизма дофамина с идиопатической болезнью Паркинсона в Республике Башкортостан // Медицинская генетика, 2008. № 1. С. 39-49.

Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: Медпресс, 2000. 416 с.

Сломинский П.А., Милосердова О.В., Хуснутдинова Э.К., Лимборская С.А. Анализ делеционных мутаций в гене паркина у больных идиопатической формой болезни Паркинсона // Генетика. 2003. № 2. С. 223-228.

Хидиятова И.М., Ахмадеева Г.Н., Гилязова И.Р. и др. Исследование влияния полиморфизма гена СОМТ на характер клинического течения болезни Паркинсона // Неврологический журнал. 2013. № 3. С.22-27.

Хидиятова И.М., Гилязова И.Р., Байтимеров А.Р. и др. Поиск мутаций в генах PARK1 и PARK2 у пациентов со спорадической и наследственными формами болезни Паркинсона из Башкортостана // Медицинская генетика. 2004. № 6. C. 280-284.

Bekris L.M., Mata I.F., Zabetian C.P. The Genetics of Parkinson Disease // J. Geriatr Psychiatry. Neurol. 2010. Vol. 23. P. 228-242.

Bonifati V., Rizzu P., van Baren M.J. et al. Mutations in the DJ-1 gene associated with autosomal reseccive early-onset parkinsonism // Science. 2003. Vol. 299. P. 256-259.

Di Fonzo A., Wu-Chou Y.H., Lu C.S. et al. A common missense variant in the LRRK2 gene, Gly2385Arg, associated with Parkinson’s disease risk in Taiwan // Neurogenetics. 2006. Vol. 7. P. 133e8.

Edwards T.L., Scott W.K., Almonte C. et al. Genome-wide association study confi rms SNPs in SNCA and the MAPT region as common risk factors for Parkinson disease // Ann. Hum. Genet. 2010. Vol. 74. P 97-109.

Gasser T. Genetics of Parkinson’s disease //Ann. Neurol. 1998. Vol. 44. P 53-57.

Gilyazova I., Khidiyatova I., Akhmetova V et al. Alu-insertion Yb8NBC36 of KCNJ6 gene is a risk factor for Parkinson’s disease development // Balkan Journal of Medical Genetics. 2006. Vol. 9. P. 33-37.

Hardy J., Cai H., Cookson M.R., Gwinn-Hardy K., Singleton A. Genetics of Parkinson’s disease and parkinsonism // Ann. Neurol. 2006. Vol. 60, № 4. P. 389-398.

Healy D.G., Bou-Sleiman P.M., Lees A.J. et al. Tau gene and Parkinson’s disease: a case-control study and meta-analysis. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004. Vol. 75. № 7. P. 962-965.

Hicks A.A., Petursson H., Jonsson T. et al. A susceptibility gene for late-onset idiopatic Parkinson’s disease // Ann. Neurol. 2002. Vol. 52. № 5. Р 549-550.

Hu F.-Y., Hu W.-B., Liu L. et al. Lack of replication of a previously reported association between polymorphism in the 3’ UTR of the alpha-synuclein gene and Parkinson’s disease in Chinese subjects // Neuro- sci. Lett. 2010. Vol. 479. P. 31-33.

Imai Y., Soda M., Hattori N. et al. An unfolded putative transmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of parkin // Cell. 2001. Vol. 105. P. 891-902.

Khusnutdinova E., Gilyazova I., Ruiz-Pesini E., Derbeneva O., Khusainova R., Khidiyatova I., Magzhanov R. and Wallace D. A Mitochondrial Etiology of Neurodegenerative Diseases: Evidence from Parkinson’s Disease //Ann. NY Acad. Sci. 2008. Vol. 3. № 11. P. 447-467.

Kitada T., Asakawa S., Hattori N. et al. Mutation in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism // Nature. 1998. Vol. 392. P. 605-608.

Klein C., Pramstaller P., Kis B. et al. Parkin deletions in a family with adult-onset,tremor-dominant parkinsonism: expanding the phenotype // Ann. Neurol. 2000. Vol. 48. P. 65-71.

Lambert J.C., Health S., Even G. et al. Genome-wide association study identifies variants at CLV and CR1 associated with Alzheimer‘s disease // Nat. Genet. 2009. Vol. 41. P. 1094-1099.

Lautier C., Goldwurm S., D"urr A. et al. Mutations in the GIGYF2 (TNRC15) gene at the PARK11 locus in familial Parkinson disease //Am. J. Hum. Gen. 2008. Vol. 82. № 4. P. 822-833.

Leroy E., Boyer R., Auburger G. et al. The ubiquitin pathway in Parkinson’s disease // Nature. 1998. Vol. 395. P. 451-452.

Lill Ch., Roehr J., McQueen M. et al. Comprehensive research synopsis and systematic meta-analyses in Parkinson’s disease genetics: the PDGene database // PLoS Genetics. 2012. Vol. 8. № 3. P. e1002548.

Lucking C., Durr A., Bonifati V. et al. Association between early-onset Parkinson’s disease and mutations in the parkin gene. French Parkinson’s disease Genetics Study Group // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. P. 1560-1567.

Maraganore D.M., Farrer M.J., Hardy J.A. et al. Case-control study of the ubiquitin carboxy-terminal hydrolase LI gene in Parkinson’s disease // Neurology. 2006. Vol. 53. P. 1858-1860.

Mueller J.C., Fuchs J., Hofer A. et al. Multiple regions of alpha-synuclein are associated with Parkinson’s disease // Ann. Neurol. 2005. Vol. 57. P. 535-541.

Myhre R., Toft M., Kachergus J., Hulihan M.M. et al. Multiple alpha-synuclein gene polymorphisms are associated with Parkinson’s disease in a Norwegian population // Acta. Neurol. Scand. 2008. Vol. 118. № 5. P. 320-327.

Nalls M.A., Plagnol V., Hernandez D.G. et al. Imputation of sequence variants for identification of genetic risks for Parkinson’s disease: a meta-analysis of genome-wade association stadies // Lancet. 2011. Vol. 377. P. 641-649.

Paisan-Ruiz C., Jain S., Evans E.W. et al. Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson’s disease // Neuron. 2004. Vol. 44. № 4. P. 595-600.

Paisan-Ruiz C., Guevara R., Federoff M. et al. Early-onset L-dopa-responsive Parkinsonism with pyramidal signs due to ATP13A2, PLA2G6, FBXO7 and Spatacsin mutations // Movement Disorders. 2010. Vol. 25. № 12. P. 1791-1800.

Pals P., Lincoln S., Manning J. et al. Alpha-synuclein promoter confers susceptibility to Parkinson’s disease.// Ann. Neurol. 2004. Vol. 56. P. 591-595.

Pankratz N., Nichols W., Uniacke S., Significant linkage of Parkinson’s disease to chromosome 2q36-37 // Am. J. Hum. Genet. 2003. Vol. 72. P. 1053-1057.

Pankratz N., Wilk J.B., Latourelle J.C. et al. Genomewide association study for susceptibility genes contributing to familial Parkinson disease // Hum. Genet. 2009. Vol. 124. P.593-605.

Polymeropoulos M., Lavedan C., Leroy E. et al. Mutation in the a-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease // Sci. 1997. Vol. 276. P. 2045-2047.

Ramirez A., Heimbach A., Grundemann J. et al. Hereditary parkinsonism with dementia is caused by mutations in ATP13A2, encoding a lysosomal type 5 P-type ATPase // Nature Genetics. 2006. Vol. 38. № 10. P. 1184-1191.

Ritchie M.D., Hahn L.W., Roodi N. et al. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer // Am. J. Hum. Genet. 2001. Vol. 69. № 1. P. 138-147.

Ross O.A., Gosal D., Stone J.T. et al. Familial genes in sporadic disease: common variants of alpha-synuclein gene associate with Parkinson’s disease// Mech. Ageing. Dev. 2007. Vol. 128. P. 378-382.

Satake W., Nakabayashi Y., Mizuta I. et al. Genome-wide association study identifi es common variants at four loci as genetic risk factors for Parkinson’s disease // Nat. Genet. 2009. Vol. 41. P. 1303-1307.

Scott W.K., Nance M.A., Watts R.L. et al. Complete genomic screen in Parkinson disease: evidence for multiple genes // JAMA. 2001. Vol. 286. № 18. P. 2239-2244.

Shojaee S., Sina F., Banihosseini S. S. et al. Genome-wide linkage analysis of a Parkinsonian-pyramidal syndrome pedigree by 500 K SNP arrays // Am. J. Hum. Gen. 2008. Vol. 82. № 6. P. 1375-1384.

Simon-Sanchez J., Schulte C., Bras J.M. et al. Genome-wide association study reveals genetic risk underlying Parkinson’s disease // Nat. Genet. 2009. Vol. 41. P. 1308-1312.

Singleton A.B., FarrerM., Jonson J. et al. a-sinuclein locus triplication causes Parkinson’s disease // Science. 2003. Vol. 302. № 5646. P 841.

Strauss K., Martins L., Plun-Favreau H. et al. Loss of function mutations in the gene encoding Omi/HtrA2 in Parkinson’s disease // Human Molecular Genetics. 2005. Vol. 14. №.15. P. 2099-2111.

Tan E., Zhao Y., Tan L., et al. Analysis of LRRK2 Gly2385Arg genetic variant in non-Chinese Asians // Movement Disorders. 2007. Vol. 22. P. 1816e8.

Tobin J. E., Latourelle J. C., Lew M. F. et al. Haplotypes and gene expression implicate the MAPT region for Parkinson disease: the GenePD Study // Neurology. 2008. Vol. 71. P. 28-34.

Valente E., Salvi S., Ialongo T. et al. PINK1 mutations are associated with sporadic early-onset parkinsonism // Ann. Neurol. 2004. Vol. 56. № 3. P 336-341.

Van der Walt J., Nicodemus K., Martin E. et al. Mitochondrial polymorphisms significantly reduce the risk of Parkinson disease //Am. J. Hum. Gen. 2003. Vol. 72. P. 804-811.

Wallace D. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine // Ann. Rev. Genet. 2005. Vol. 39. P. 359-407.

Zabetian C.P., Hutter C.M., Factor S.A. et al. Association analysis of MAPT H1 haplotype and subhaplo- types in Parkinson’s disease // Ann. Neurol. 2007. Vol. 62. № 2. P. 137-144.

Zhang J., Song Y., Chen H., Fan D.. The tau gene haplotype h1 confers a susceptibility to Parkinson‘s disease // Eur. Neurol. 2005. Vol. 53. P 15-21.

Zimprich A., Biskup S., Leitner P. et al. Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology // Neuron. 2004. Vol. 44. № 4. P. 601-607.