Агрегация альфа-синуклеина и нейродегенерация
Исследование роли альфа-синуклеина в патогенезе БП началось с открытия в 1997 году мутаций в гене SNCA, приводящих к развитию аутосомно-доминант- ных форм заболевания. Первая мутация альфа-синуклеина (A53T) была открыта в одной итальяно-американской семье (Polymeropulos et al., 1997).
Позднее данная мутация была описана еще в нескольких итальянских и греческих семьях с ауто- сомно-доминантной формой БП. Сегодня описаны еще четыре точковые мутации: A30P - в немецкой семье (Kruger et al., 1998), E46K - в семье баско-испанского происхождения. (Zarranz et al., 2004), H50Q - у пациента из Великобритании с отсутствием заболевания среди родственников (Proukakis et al., 2013) и G51D - впри семейной форме паркинсонизма с развитием пирамидальной симптоматики у пациента из Франции (Lesage et al., 2013). Все мутации приводят к аминокистотным заменам в функционально значимом районе белка, ответственным за связь альфа- синуклеина с липидным слоем мембран (см. рис. 1). Точковые мутации гена SNCA являются крайне редкими. В настоящее время описано не более 15 семей с БП, ассоциированной с точечными мутациями гена SNCA. Более распространенными среди пациентов с наследственной формой БП оказались мультипликации гена SNCA, приводящих к развитию аутосомно-доминантной формы заболевания (Singleton et al., 2003). Интересно отметить различие в клинической картине заболевания пациентов с дупликацией и трипликацией гена SNCA. Тяжесть заболевания коррелирует с числом копий гена: у пациентов с дупликацией гена SNCA начало заболевания приходилось на возраст старше 40 лет и не отличалось от идиопатической БП (Ibanez, 2009). При наличии трипликации гена SNCA наблюдается ранее начало БП (до 40 лет). Мультипликации гена SNCA обнаруживаются у 1,5% пациентов с семейной формой БП (Nishioka et al., 2006; Ibanez et al., 2009). У пациентов с БП, обусловленной мультипликацией гена SNCA в нейронах черной сустанции наблюдалось повышение уровня мРНК гена SNCA и увеличение количества растворимого альфа-синуклеина, а также образование агрегатов этого белка (Miller et al., 2004). Интересно отметить, что у пациентов с мультипликацией гена SNCA в клетках крови также наблюдается увеличение количества мономерного альфа-си- нуклеина, но не его агрегированных форм (Miller et al., 2004). Как в промоторной так и в 3’ нетранслируемой области гена в ряде исследований, в том числе отечественных авторов описан ряд полиморфных вариантов генаSNCA, ассоциированных с риском развития БП с высокой степенью достоверности (Elbaz et al., 2011; Lill et al., 2012; Emelyanov et al., 2013). Риск развития заболевания у носителей определенных аллелей повышается одлнако незначительно, в 1,5 раза.Как отмечалось выше, мультипликации нормальной последовательности гена SNCA, приводящей к увеличения внутриклеточного уровня альфа-синуклеина, достаточно для развития БП. Возраст начала и тяжесть заболевания коррелируют с количеством копий гена (Singleton, 2003). Убедительным доказательством нейротоксичности альфа-синуклеина стало создание трансгенных животных (дрозофила, мышь) на основе гиперэкспресии гена SNCA человека, демонстрирующих нейрональные альфа-синуклеин-положительные включения и возрастную нейродегенерацию дофаминергических нейронов мозга (Feaneay, Bender 2000; Masliah et al., 2000). Нейротоксичность агрегатов а-синуклеина была также многократно продемонстрирована in vitro (Bisaglia, 2010; Waxman, Giasson, 2010).
Способность а-синуклеина к формированию фибрилл in vitro, напоминающих фибриллы, наблюдаемые в тельцах Леви, а также тот факт, что мутация А53Т ускоряет образование фибрилл, свидетельствует о том, что полимеризация а-синуклеина может быть непосредственно связана с патогенезом БП.Несмотря на множество данных, указывающих на патогенную роль фибриллярного а-синуклеина в клетке, механизмы токсичности фибрилл остаются неизвестными. В настоящее время до- минируетгипотеза о том, что токсичны не сами фибриллы а-синуклеина, а некие интермедиаты, олигомерные формы белка, образующиеся в процессе их образования, называемые протофибриллами. Протофибриллы - маленькие олигомерные структуры, которые содержат Р-складчатую структуру.
Всего in vitro наблюдалось несколько видов протофибрилл: протофибриллы сферической, кольцеподобной структуры и трубочек (см. рис. 2) (Waxman, Giasson 2010). Интересно,что посттрансляционные модификации а-синуклеина (окисление, фосфориллирование, нитрозилирование) влияют на его способность к агрегации (Schmid et al., 2013). Показано, что большая часть а-синуклеина, входящего в состав телец Леви, фосфо- рилирована в положении Ser129 (Anderson et al., 2006).Механизмы нейротоксичности протофибрилл а-синуклеина неясны. Имеется предположение, что протофибриллы могут формировать поры, способные к встраиванию в мембрану и изменяющие ее проницаемость и, как следствие, клеточный гомеостаз. Последние данные указывают на прионоподобные свойства а-синуклеина (Luk et al., 2009). Показана способность а-синклеина и его агрегатов к секреции с последующим захватом соседними клетками. Предполагается, что экзогенный фибриллярный а-синуклеин может в дальнейшем служить центром агрегации растворимого мономерного белка (Waxman, Giasson, 2010). В сумме приведенные данные подтверждают гипотезу о нейротоксичности фиблиллярных форм а-синуклеина и их роли в патогенезе БП, однако точный механизм нейродегенерации остается неизвестным.
3.
Еще по теме Агрегация альфа-синуклеина и нейродегенерация:
- Альфа-синуклеин как биомаркер болезни Паркинсона
- Влияние мутаций в гене LRRK2 на агрегацию и метаболизм а-синуклеина
- Химические модификации альфа-синуклеина
- Структура и свойства альфа-синуклеина
- Функции альфа-синуклеина
- Альфа-синуклеин крови и СМЖ при болезни Паркинсона
- Альфа-синуклеин и другие заболевания человека
- Альфа-синуклеин и современная классификация доклинических и клинических стадий болезни Паркинсона
- Роль а-синуклеина в нейровоспалении, нейротоксичности и клеточной гибели
- Нейродегенерация
- Конформационные свойства а-синуклеина