Альфа-синуклеин и другие заболевания человека

В настоящее время БП, как и ряд других нейродегенеартивных заболеваний человека таких, как деменция с тельцами Леви (ДЛБ), множественная системная атрофия (МСА), нейродегенерация с накоплением железа в клетках мозга относят к классу болезней под названием синуклеопатии.

Сегодня широкое распространение получает гипотеза о возможной агрегации а-синуклеина при ряде редких наследственных заболеваний человека, относящихся к классу лизосомных болезней накопления (ЛБН), характеризующихся генетически обусловленном нарушением синтеза одного или нескольких ферментов ли- зосом, приводящим к накоплению в них специфического субстрата этих ферментов и нарушению функции лизосом (Mazzulli et al., 2011). Так, агрегаты а-синуклеина выявлены в цитоплазме нейронов различных отделов мозга у пациентов с болезнью Гоше (БГ), болезнью Краббе и синдромом Санфилиппо, что позволяет отнести эти заболевания к группе синуклеопатий (Xu et al., 2011; Smith et al., 2014; Winder- Rhodes et al., 2012).

Накопление а-синуклеина и его агрегация при вышеуказанных ЛБН может происходить либо в результате дисфункции лизосом и нарушения процесса его деградации путем аутофагии, либо нарушения связывания а-синуклеина с клеточной мембраной вследствие изменения липидного состава, связанного с накоплением в цитоплазме клеток субстратов ключевых ферментов.

Исследования последних 10 лет указывают на взаимосвязь синуклеопатий и наиболее распространенной из ЛБН-БГ. БГ - аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, обусловленное дефицитом фермента лизосом Р-глюкоцереброзидазы (ген GBA), участвующего в расщеплении глюкоцереброзида, входящего в состав мембран клеточных элементов и, как следствие, его накоплением в клетках ретику- лоэндотелиальной системы, что приводит к поражениям печени, селезенки, лимфатических узлов, почек, легких, мозга, костного мозга. Гомозиготное носительство мутаций в гене GBA кодирующем глюкоцереброзидазу приводит к развитию БГ, в то время как гетерозиготное носительство существенно (до 8 раз) повышает риск развития БП и ДЛБ (Campbell, Choy, 2012). Мутации в генах NPC1, NPC2, SMPD1 в гомозиготном и гетерозиготном компаундном состоянии приводят к развитию другого относящегося к классу ЛБН заболевания - Нимана-Пика (Toth et al., 2012; Zech et al., 2013). Совсем недавно был обнаружен повышенный риск развития БП у носителей мутации гена SMPD1, ответственного за развитие заболевания Нимана- Пика (Gan-Or et al., 2013). Однако молекулярный механизм развития БП и ДЛБ у носителей мутаций в генах ЛБН остается неизвестным.

На сегодняшний день патоморфологические исследования мозга пациентов с ЛБН выполнены на единичных пациентах вследствие редкой встречаемости данных заболеваний. Можно предположить, что генетический дефект, приводящий к развитию этого класса наследственных заболеваний человека, будет способствовать повышению уровня а-синуклеина и его агрегации в переферических тканях. Так, в исследовании (Argyriou et al., 2012) было отмечено увеличение уровня димеров а-синуклеина белка в эритроцитах пациентов с БГ.

В нашем исследовании мы впервые оценили уровень олигомерных форм белка а-синуклеина плазме периферической крови пациентов с ЛБН (болезнь Гоше, болезнь Фабри, мукополисахаридоз 1 типа, болезнь Краббе, болезнь Нимана-Пи- ка тип С и болезнь Вольмана) с целью обозначения а-синуклеина как возможного прогностического маркера поражения нервной системы при этих заболеваниях (Pchelina et al., 2014; Usenko et al., 2013). Нами впервые показано повышение уро- ня олигомерных форм а-синуклеина плазмы периферической крови при БГ и других ЛБН, а также у двух пациентов с БП носителей мутаций в генах GBA и CLN3 (ген, мутации в котором приводят к развитию заболевания из класса ЛБН - нейро- липофузциноза III типа) по сравнению с контрольной группой (рис. 5). Таким образом, анализ литературных данных и результаты собственных исследований указывают на то, что число заболеваний, при которых может наблюдаться повышение уровня а-синуклеина в периферических тканях и жидкостях, а также отложение его агрегированных форм в клетках мозга может быть шире, чем предполагалось несколько лет назад.

5.