Факторы и патологические состояния, способные вызывать респираторный дистресс-синдром взрослых

развития внутриальвеолярного отека считалась доказанной, механиз­мы повышения проницаемости легочных капилляров оставались не­ясными. Но уже в этот период ряд исследователей высказывали мысль об участии в развитии этого феномена факторов воспаления.

выводы по таким наблюдениям было довольно сложно из-за множе­ства причин, вызывавших ARDS в разных наблюдениях, ультраструк­турные исследования легких у умерших с ARDS, обусловленным сепсисом, продемонстрировали увеличенное количество внутрисосу­дистых и внутриальвеолярных нейтрофильных лейкоцитов, тромбо­циты и фибрин наряду с повреждением как эпителия, так и эндотелия в межальвеолярных перегородках — эти данные стали основополага­ющими для формирования современного взгляда на роль воспаления в патогенезе ARDS (Bachofen М., Weibel E.R., 1982; Albertine К.Н., 1985). Дополнительными фактами, свидетельствующими о роли ней­трофильных лейкоцитов, являются также присутствие нейтрофиль­ных и других лейкоцитов в лаважной жидкости у больных с ARDS (Pittet J. F., 1997), зависимость развития у животных в эксперименте синдрома от наличия или отсутствия у них в крови нейтрофильных лейкоцитов (Brigham K.L., 1982) и обнаружение in vitro и in vivo спо­собности оксидантов и протеаз, выделяемых лейкоцитами, повреждать клетки, составляющие аэро-гематический барьер (Brigham K.L., 1982; Cochrane C.G., 1993). Аналогичные реакции обнаруживаются и при многих, если не при всех, «прямых» вариантах повреждения этого барьера, как, например, при аспирации желудочного содержимого или воздействии на этот барьер инфекции (Folkesson H.G. et al., 1995; Weiser M.R. et al., 1997).

Пусковым моментом для накопления в капиллярах лейкоцитов является активация эндотелия под действием микробных продуктов, хемокинов, цитокинов, гистамина, а-тромбина, оксидантов и микро­циркуляторного стресса (Cines D.B. et al., 1998). Эта активация эндо­телия проявляется экспрессией на его поверхности молекул адгезии и сигнальных молекул, что обеспечивает фикса'цию к нему лейкоцитов (Hogg ГС., Doerschuk С.М., 1955), причем во многих случаях эта ак­тивация происходит не только в микрососудах легких, но и в других органах (Zimmerman G.A. et al., 1999).

Активация эндотелия делает возможным выход компонентов плаз­мы в просвет альвеол, по меньшей мере, за счет трех механизмов. Во- первых, активированный или поврежденный эндотелий выделяет воспалительные медиаторы, которые усиливают повреждение эндоте­лия непосредственно или через рекрутирование воспалительных кле­ток в сосудистое, интерстициальное или альвеолярное пространство. Во-вторых, некоторые медиаторы, такие как ФНО-а и а-тромбин, активируют сигнальные пути, связанные с активацией протеинкина-

зы-С. Активация специфических изоформ протеинкиназы-С вызыва­ет сокращение элементов цитоскелета эндотелиоцитов, что делает аэро-гематический барьер более проницаемым. Наконец, некоторые медиаторы, например, ангиотензины, брадикинин, а-тромбин, тром- боксан, простациклин и эндотелии, обладают вазомоторным эффек­том, который может быть иным при повреждении эндотелия. Это может вести к нарушению удаления жидкости из интерстициального пространства.

ФНО-а подавляет экспрессию гена сурфактантного протеина А (Miakotina O.L., Snyder J.M., 2002), за счет чего при ARDS может происходить утрата сурфактанта. Роль ФНО-а и нейтрофильных лейкоцитов в развитии ARDS доказывается, в частности, тем, что введение в эксперименте с ишемией/реперфузией легких антител против ФНО-а или против молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) как до реперфузии, так и в ходе нее уменьшает выраженность повреж­

дения легких (Chiang С.Н., 2006).

Кроме того, необычно высокие уровни выделяемых поврежденным эндотелием вазоактивных медиаторов, в том числе соединений азота и кислорода, способны вызывать нарушение микроциркуляции. Если эти соединения усиливают местный приток крови или увеличивают посткапиллярное сопротивление, это может повышать давление крови в капиллярах, за счет чего выход плазмы в альвеолы будет усиливать­ся (Piantadosi С.А., Schwartz D.A., 2004). В эксперименте с ARDS, вызванным бактериальным эндотоксином (БЭ), продемонстрирована и роль гистамина в повышении проницаемости легочных микрососу­дов: интраназальное введение связывающего гистамин белка EV131, получаемого из членистоногих, ведет к снижению в легких числа ней­трофильных лейкоцитов, концентрации ФНО-а и белка в лаважной жидкости (Riffel В. et al., 2005).

Данные, касающиеся активации системы комплемента, в частности с образованием его фракции С5а, являются еще одной составляющей воспалительной концепции патогенеза ARDS (Hammerschmidt D.E. et al., 1980; Jacob H.S. et al., 1980). Вместе с работами, демонстрирую­щими повреждение эндотелия протеазами и оксидантами, эти иссле­дования являются базой для концептуальной модели, при которой синтез циркулирующего медиатора воспаления, в данном случае С5а, вызывает системную активацию нейтрофильных лейкоцитов, приво­дящую к их агрегации и секвестрации в микрососудах легких и выте­кающему отсюда повреждению аэро-гематического барьера. По такому

механизму развивается непрямое его повреждение при сепсисе и не­торакальных травмах. Активация лейкоцитов и секвестрация только их или совместно с тромбоцитами описывается в большинстве совре­менных работ, посвященных ARDS (Zimmerman G.A. et al., 2003). На основе этих представлений ряд авторов рассматривают глюкокорти­коиды, ингибиторы лейкоцитарных протеаз и антиоксиданты в каче­стве потенциальных препаратов для лечения ARDS.

Хотя роль С5а по-прежнему рассматривается в качестве ключевой в активации нейтрофильных лейкоцитов, продемонстрировано также участие в этой активации хемокинов, цитокинов и липидных сигналь­ных молекул (Martin T.R., 1999; Strieter R.M.

2003).

Помимо роли нейтрофильных лейкоцитов в повреждении аэро- гематического барьера предполагается также возможное участие мо- ноцитов/макрофагов (Rosseau S., 2000), хотя в современной литера­туре эта роль продемонстрирована только в случаях ARDS, вызванно­го аспирацией рвотных масс.

При ARDS в микрососудах легких происходит также активация тромбоцитов, в том числе под действием появляющейся здесь в высо­ких концентрациях ацетилгидролазы (Nakos G. et al., 2005), хотя плохо это или хорошо — остается неясным (Matthay М.А., Zimmer­man G. А., 2005). Действительно, с одной стороны, свертки фибрина, пломбирующие обнаженные участки базальной мембраны, должны препятствовать вытеканию плазмы из капилляров. С другой стороны, активированные тромбоциты выделяют ряд факторов, привлекающих сюда и активирующих нейтрофильные лейкоциты. Ряд эксперимен­тальных и клинических работ свидетельствуют о том, что механическое воздействие на легкие при ИВЛ может усиливать описанные провос­палительные реакции (KueblerW.M.etal., 1999; Ware L.B., Matthay МА., 2000; Frank J.A. et al., 2002). Некоторые авторы (Герцог X., Перру- хоуд А., 1987) рассматривают микротромбообразование в капиллярах межальвеолярных перегородок как причину повышения давления в системе легочных артерий.

Вместе с тем имеющиеся в литературе данные о биологических свойствах ряда цитокинов позволяют судить об их влиянии на повы­шение проницаемости аэро-гематического барьера и без участия лей­коцитов (Horvath C.J. et al., 1988). Например, в экспериментах проде-

монстрировано, что при введении лабораторным животным в кровь рекомбинантного ФНО у них развивается характерная морфологиче­ская картина ARDS с мембраногенным отеком легких, наличием в них гиалиновых мембран, десквамированных альвеолоцитов, дистелекта- зов и макрофагов (Мф) (Stephens К.Е. et al., 1988; Ferrari-Baliveira Е.

Хотя изменения эндотелия признаются ведущим фактором в пато­генезе ARDS, существенным моментом являются и изменения аль­веолярного эпителия. Вопрос о роли повреждения эпителиальных клеток и нарушения их функции и механизмах удаления отечной жидкости из альвеол начал рассматриваться в клинических и экспе­риментальных работах в 1980-90-е годы. Концепция баланса жидкости в легких включает в себя как образование, так и удаление жидкости из альвеол. Формирование отека и накопление жидкости в интерсти- ции и воздухоносных путях могут быть существенными из-за повы­шенной проницаемости аэро-гематического барьера, но если реабсорб­ция жидкости компенсирует ее поступление, может быть шанс на выздоровление с появлением временного интервала, в течение кото­рого могут быть устранены глубинные причины развившегося ARDS. Возможно, поэтому пациенты с высоким клиренсом внутриальвео­лярной жидкости при ARDS выживают чаще других (Ware L.B., Matthay М.А., 2001; Matthay М.А. et al., 2002). В дополнение к этим данным в настоящее время все шире рассматриваются тонкие меха­низмы взаимоотношения альвеолярного отека, воспалительных и тромботических изменений.

Жидкость проникает в просвет альвеол через межэпителиальные щели из-за разницы осмотического давления, создаваемой активным трансэпителиальным транспортом ионов Na⁺ через натриевые каналы, существующие на апикальной поверхности альвеолоцитов как I, так и II типа (Johnson M.D. et al., 2002). Транспортные белки, такие как аквапорин-5, содержащиеся в больших количествах в альвеолоцитах I типа, выводят воду в альвеолярное пространство трансцеллюлярно (Borok Z.

неизвестно, каким образом регулируется деятельность этих водных каналов.

Важную роль в развитии ARDS играют альвеолоциты II типа. По­казано, что они участвуют в восстановлении альвеолоцитов I типа в альвеолярной выстилке, причем необходимым для этого условием

является сохранность эпителиальной базальной мембраны (Bacho-

fen М., Weibel E.R., 1977). Они же, по данным М.А. Matthay (1985), служат фактором, ответственным за удаление жидкости из просвета альвеол.

Содержание белка в отечной жидкости у всех пациентов с ARDS составляет более 75% от такового в плазме крови (Fein А. et al., 1979). Рассматривались разные версии происхождения этого феномена. Од­ной из них было нарушение синтеза или разрушение сурфактанта под действием белка плазмы, поступающего в просвет альвеол (Ashbaugh D.G. et al., 1967). Повреждение сурфактанта должно вызывать нарушение стабильности альвеол и, следовательно, артериальную гипоксемию, которая должна служить неблагоприятным фоном, определяющим, по идее, усиление внутриальвеолярного отека, и, вероятно, нарушать местный иммунитет (Wright J.R., 2005). Действительно, анализ образ­цов лаважной жидкости из бронхов у пациентов с ARDS демонстри­рует изменение химической структуры как белковых, так и липидных компонентов сурфактанта (Hallman М. et al., 1982; Gregory T.J. et al., 1991). Также установлено (Nakos G. et al., 2005) повышение активности в лаважной жидкости, лаважных клетках и в плазме фосфолипазы А₂, которая, как известно, способна разрушать фосфолипиды, в том числе и входящие в состав сурфактанта. И хотя результаты применения интратрахеального введения сурфактанта не снижают летальности, — это касается синтетического сурфактанта, тогда как применение сур­фактанта, получаемого из легких свиней, дает на сегодняшний день обнадеживающие результаты.

Разрушение сурфактанта и нарушение его синтеза можно считать пусковым моментом развития ARDS при таких состояниях, как не­полное утопление^[2], термохимическое поражение дыхательных путей в очагах пожара, ингаляционных поражениях токсическими вещест­вами в условиях аварий на производствах или при применении про-

тивником в условиях боевых действий соответствующих отравляющих веществ.

Так называемый токсический отек легких является результатом попадания в дыхательные пути летучих агрессивных химических ве­ществ. В литературе нам встретились описания развития ARDS при вдыхании паров ртути, трихлорэтилена, хлористого цинка, аммиака, сероводорода, серной кислоты, возникших в производственных усло­виях, хотя список таких веществ, как можно догадаться, практически бесконечен. К слову, на этом же эффекте основан и поражающий ме­ханизм боевых отравляющих веществ удушающего действия типа хлора, иприта и т. п. Нередким осложнением синдрома, вызванного химическими веществами, оказываются абсцессы легких. В случае выживания таких пациентов у них в качестве отдаленного последствия ингаляционных поражений регистрируется пневмофиброз.

Роль разрушения сурфактанта в патогенезе ARDS подтверждается положительным эффектом от его интратрахеальной инстилляции в комбинации с ИВЛ у детей с этим синдромом (Stevens Т.Р., Sinkin R. А., 2007), хотя, по данным WJ. Davidson с соавт. (2006), экзогенное вве­дение сурфактанта больным с ARDS хоть и улучшает зачастую окси­генацию крови, но летальность не снижает, поэтому, по их заключе­нию, метод не может рассматриваться как дающий эффект у таких пациентов.

Вместе с тем сурфактант страдает не только под действием внешних факторов. По мнению A.A. Fowler с соавт. (1983), повреждение сур­фактанта приобретает особенно важное значение при уремии, после ваготомии, при постперфузионном легочном синдроме.

В условиях первичного дефицита сурфактанта проявляются две противоположные тенденции: к спадению альвеол и к их отеку. При этом генерализованный отек встречается редко. Отеку подвергаются главным образом неспавшиеся альвеолы, в которых сохраняется вы­сокое поверхностное натяжение, а следовательно, и условия для транс­судации и образования гиалиновых мембран. Отечная жидкость, как правило, обладает низким поверхностным натяжением и часто обра­зует стойкую пену. Именно пенообразование представляет наиболь­шую опасность при отеке легких, вызывая асфиксию. Пузыри отечной жидкости не исчезают в течение 8 часов, что обусловлено наличием в их оболочке сурфактанта (Биркун А. А. с соавт., 1981), поэтому в ряде случаев для борьбы с этим отеком используется аэрозольное введение

этилового спирта в качестве пеногасителя.

Помимо физического смещения и разрушения поверхностного слоя сурфактанта при отеке может происходить его инактивация белками плазмы, а также гемоглобином, особенно при токсическом отеке.

Уменьшение поверхностноактивных свойств легких при наруше­ниях гемодинамики — шоке, кровопотере и т. п. — в большинстве случаев вызвано снижением интенсивности метаболизма и продукции сурфактанта в альвеолоцитах в условиях недостаточного кровоснаб­жения альвеолярной стенки и повышением сосудистой проницаемости с выходом в альвеолярные пространства плазмы и крови, которые, возможно, являются ингибиторами.

Современные данные свидетельствуют также о существовании наследственной предрасположенности к развитию ARDS у носителей определенных генов (Gong M.N., 2006). В частности, существуют раз­личия в частоте развития этого синдрома при прочих равных услови­ях у афроамериканцев и американцев-европеоидов (Barnes К.С., 2005), что пытаются объяснить доказанной гетерогенностью белкового со­става сурфактанта (Floros J., Pavlovic J., 2003), влияющей на его ус­тойчивость к разрушению.

Весьма интересным с точки зрения понимания механизмов разви­тия гипоксии и гиперкапнии при ARDS, а, возможно, и легочной ги­пертензии является обнаруженный недавно A.G. Moutzouri с соавт. (2007) факт нарушения эластичности клеточной мембраны эритроци­тов при этом синдроме. Применяя гемореометр и фильтрационный метод, они установили, что индекс ригидности эритроцитов у больных с ARDS оказался на 923% (!) выше по сравнению с таковым у здоровых людей. Какие молекулярные изменения определяют возникающую ригидность этих клеток и с какими факторами это связано, пока неясно, но логично предположить, что для того, чтобы прогнать их через легочные капилляры, правому желудочку необходимо развить большие усилия. Не это ли обстоятельство определяет существование при ARDS легочной гипертензии, которая, как уже отмечалось, раз­вивается не сразу, а, возможно, только после приобретения эритро­цитами новых отрицательных физических характеристик? Кроме того, в этом же исследовании выяснено, что ухудшение данного по­казателя является неблагоприятным для прогноза у конкретного больного, хотя неясно, сама эта характеристика эритроцитов оказы­вает такое влияние или же она является вторичной по отношению к другим факторам патогенеза.

Патогенез ARDS имеет определенные особенности в зависимости от факторов, вызывающих синдром.

Одним из экзогенных факторов развития ARDS является аспира­ция желудочного содержимого, которая обычно развивается у лиц, находящихся в бессознательном состоянии. В 30% случаев аспирации ARDS заканчивается летально. В настоящее время выяснено, что хотя в развитии синдрома нельзя исключить повреждение аэро-гематичес- кого барьера протеолитическими ферментами желудочного сока, уже попадания самой соляной кислоты достаточно для развития ARDS, при этом ведущую роль в таком повреждении играют альвеолярные

Мф. Удаление у крыс в эксперименте альвеолярных Мф путем инт­ратрахеального введения клодронатных липосом сопровождалось че­рез 6 часов после интратрахеального введения 0,1 N раствора соляной кислоты снижением на 23-80% (р