Последовательное блокирование
Терапевтическую эффективность антиметаболитов можно повысить, создавая пары таких агентов, которые могли бы поодиночке блокировать две последовательные стадии процесса метаболизма клеток [Hitchings, 1952].
Природные агонисты в- клетке образуются в результате ступенчатого синтеза при участии ряда ферментов, подобно тому, как собираются детали на заводском конвейере. На каждой стадии синтеза функционирует свой особый фермент. Сущность последовательного блокирования заключается в следующем: если первый из ферментов- цепи блокирован на 90%, то только 10% синтезированного промежуточного продукта достигает второго фермента. Если удается найти способ блокировать второй фермент тоже на 90%, то на этой стадии образуется только 1 % следующего промежуточного продукта и этого количества может оказаться слишком мало для поддержания жизнедеятельности паразита. Может возникнуть вопрос, нельзя ли, повысив концентрацию первого лекарственного вещества, блокировать первый фермент сразу на 100%? Ответ на этот вопрос можно получить на основании анализа кривой, выражающей зависимость эффекта от дозы: увеличение концентрации вещества сверх определенного значения лишь в редких случаях приводит к заметному усилению- эффекта. Это происходит потому, что кривая адсорбции из раствора обычно имеет вид гиперболы (изотерма Ленгмюра, разд. 8.1). Поэтому для достижения 100% ингибирования фермента, блокированного ранее на 90%, необходим такой избыток лекарственного вещества, который может оказаться опасным для жизни больного.Примером использования метода последовательного блокирования может служить совместное применение сульфазина
с хлоридином (9.31) при лечении токсоплазмозе [Wettingfeld, Rowe, Eyler, 1956]. В этой комбинации сульфазин блокирует включение ПАБ в молекулу дигидрофолиевой кислоты, а хло- ридин тормозит реакцию восстановления дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую (разд.
9.3.2 и 9.3.3). Еще в 1959 г. Hurly обнаружил, что сульфазин и хлоридин настолько усиливают действие друг друга, что применение их комбинации при малярии, вызванной Pl. falciparum, позволяет добиться полного излечения. Так, менее 0,1 м. э. д. (минимальная эффективная доза) хлоридина и 0,25 м. э. д. сульфазина вместе так же эффективны, как 1 м. э. д. каждого препарата в отдельности. В настоящее время при лечении малярии, вызываемой устойчивыми к применявшемуся ранее хингамину Pl. falciparum, успешно используют малоприм — комбинацию хлоридина и дифенил- сульфата (9.17) (у последнего, как и у хлоридина, низкая скорость выведения). Такую замену можно считать большой удачей, так как эта разновидность паразитов вызывает наибольшее число заболеваний с летальным исходом. Другая комбинация для лечения этого вида малярии методом последовательного блокирования, фансидар, представляет собой смесь хлоридина и суль- фадоксина (9.84) М'-5,6-диметоксипиримидин-4-илсульфанил- амид). Хлоридин имеет большой период полураспада в организме— 4 дня (что значительно дольше, чем у циклогуанила), поэтому во всех сочетаниях серосодержащий компонент должен также обладать низкой скоростью выведения. Подробнее об эффективности применения подобных комбинаций при лечении устойчивой к лекарственным препаратам малярии см. WHO (1973а). К сожалению, в настоящее время появились виды, устойчивые как к действию хингамина, так и к последовательным комбинациям. В таких случаях применяют хинин (довольно токсичный для организма-хозяина) или, в крайнем случае, мефлокин.
Сульфадоксин (анион) (9.84)
Аналогичные комбинации весьма успешно применяют при лечении болезней домашней птицы, вызванных простейшими Eimeria.
Применение метода последовательного блокирования позволило получить практические результаты и в противобактери- альной химиотерапии. Синергический эффект совместного при-
Рис.
9.5. Синергизм действия триметоприма и сульфазина при лечении мышей, инфицированных Proteus vulgaris. Указаны дозы препаратов, обеспечивающие выживание максимум 50% мышей; каждая точка иа графике представляет собой комбинацию дробных частей этих доз (для сульфазина эта доза 0,14 мг, для триметоприма — 4 мг на мышь) [Hitchings, Burchall, 1965].
менения триметоприма (9.32) и сульфазина наглядно иллюстрирует рис. 9.5. Наиболее интересные и важные клинические результаты были получены в результате отбора сульфаниламида с таким же характером распределения и устойчивостью, как у диаминопиримидина, а именно триметоприма. Таким образом, был выбран сульфаметоксазол (9.11), 3-(4-аминофенилсульфа- мидо)-5-метилизоксазол, и создана комбинация его с тримето- примом — бактрим. Препараты в таком сочетании последовательно блокируют сначала синтез, а затем восстановление дигидрофолиевой кислоты. Бактрим широко применяют в клинике при лечении бактериальной дизентерии, бронхитов, инфекционных заболеваний мочевых путей, вызванных Е. coli, Proteus mi- rabilis, Neisseria gonorrhoeae, Klebsiella, Streptococcus и Staphylococcus [Cattell et al., 1971].
Подробнее о химиотерапии, основанной на применении метода последовательного блокирования процессов метаболизма фолиевой кислоты, см. Hitchings (1983).
9.7. Аналоги метаболитов, образующие ковалентные связи
9.7.1.
Еще по теме Последовательное блокирование:
- Полифункциональность нейронов: блокирование патологической экстремальной афферентации приводит к улучшению высших функций мозга (на примере больных в вегетативном состоянии)
- 6.1. Построение последовательностей работ
- Происхождение последовательного рефлекса.
- 34. Эффекты последовательности и их контроль
- Последовательные, параллельные и конкурентные маршруты.
- Последовательные рефлексы.
- 2.3.1 Последовательность регионарного метастазирования
- 2. Использование зондов с комплементарными концевыми последовательностями (molecular beacons).
- Последовательность действий
- 14. Анализ нуклеотидных последовательностей.
- 8. Отставленные и последовательные условные рефлексы
- Исследование нуклеотидных последовательностей генов, детерминирующих экспрессию факторов патогенности
- Последовательность мероприятий по борьбе с гипотоническим кровотечением
- 18. Последовательность этапов в проведении диагностического обследования.
- Потоки работ как допустимые последовательности операторов
- Нейроанатомическая последовательность а-синуклеиновой патологии и синдром RBD
- Последовательность операций при фазово-контрастной микроскопии
- Последовательное приближение: как заставить гору прийти к Магомету
- Последовательность операций при приведении микроскопа в рабочее положение
- Последовательность обследования оториноларингологического больного, особенности исследование ЛОР-органов у детей.