Морфин и рецепторы опиатов

Термином опиаты (синоним ненаркотические анальгетики), обозначают природные и синтетические вещества с морфино­подобными аналгезирующими свойствами, влияющие на ЦНС и гладкие мышцы.

Наиболее отчетливые доказательства независимости аналге- тического действия от конформации молекулы получены на при­мере транс-1-метил-4-пропионилокси-4-фенил-декагидрохиноли- на. Это соединение можно хроматографически разделить на два конформера (12.100) и (12.101) с фенильной группой в эква­ториальном и аксиальном положении соответственно. При обычных условиях из-за сильных стерических затруднений они не переходят друг в друга. Сами эти соединения оптически не активны (но каждый из них может быть разделен на два энан­тиомера). Оба конформера (12.100) и (12.101) проявляют оди­наковую анальгетическую активность, в десять раз меньшую, чем морфин (у мышей).

(12.102) (12.103) Дее пары стереоизомерных опиатов

Исследования другой пары жестких взаимонепревращаю- 1ЩИХСЯ изомеров еще более способствовали решению данной проблемы. Из двух эпимерных 5-карбоэтоксн-2-метил-5-фенил- ; 2-аэобицикло [2.2.1] гептаноїв [(12.102) экэофенил и (12.103) эндофенил], которые можно рассматривать как жесткие анало­ги лидола (7.37), эндоэпимер в 2 и 4 раза соответственно пре­вышал по анальгетической активности петидин и экзоэпимер (на мышах).

ароматического кольца могут не влиять на анальгетическую ак­тивность вещества, но и указывают на то, что изменения кон­формации приводят к изменению физических свойств молекулы, именно этим, может определяться физиологический ответ.

Из данных для указанной выше пары соединений следует, что конформационные требования к веществам, обладающим анальгетической активностью, не очень строги: расстояния от центра бензольного кольца до атома азота значительно отлича­ются около 0,6 нм в (12.102) и только 0,4 нм в (12.103).

Молекула морфина жесткая и поэтому дает возможность оценивать расстояние между различными группами в морфино­вом рецепторе. Три структурные особенности определяют анальгетическую активность морфина: наличие в его молекуле- бензольного кольца, атома азота и, видимо, а,^-ненасыщенной вторичной спиртовой группы. На основании рентгеноструктур­ного анализа были рассчитаны расстояния между этими цент­рами в молекулах морфина и кодеина, а также альфапродина и метадона [Jung, Lami, 1970; Jung, Koffel, Lami, 1971], пока­завшие существование нескольких популяций опиатных рецеп­торов.