Этиология.

Этиологические факторы ХОБЛ подразделяются на две большие группы: экзогенные факторы или факторы окружающей среды и факторы, обусловленные индивидуальными особенностями организма или генетические факторы.

Экзогенные факторы, риска

Основными экзогенными факторами риска являются: курение, воздействие

вредоносных внешних и производственных факторов, алкоголь, социально­экономический статус, респираторные инфекции.

Значительная роль в повреждении легочных структур, в формировании хронического воспалительного процесса дыхательных путей отводится поллютантам. Среди поллютантов наибольшее значение имеют диоксид серы и диоксид азота (SO2, NO2), основными продуцентами которых являются тепловые станции и транспорт. Ингаляционный путь проникновения поллютантов приводит к повреждению мембран эпителиальных клеток, что способствует выходу воспалительных медиаторов, происходят нарушения в системе оксиданты - антиоксиданты. Другими факторами окружающей среды, которые приводят к развитию ХОБЛ является черный дым и озон. Повышение концентрации озона связывают с использованием в быту фреона. В период жаркой погоды в атмосфере происходит фотохимическая реакция диоксида азота с ультрафиолетовым потоком, в результате чего образуется озон. Озон провоцирует воспалительные реакции слизистых дыхательных путей.

Активное табакокурение является одним из наиболее агрессивных факторов развития ХОБЛ. Табачный дым вызывает миграцию нейтрофилов, включая терминальный отдел дыхательных путей. Был проведен подсчет количества нейтрофилов до и после курения с помощью бронхо-альвеолярного лаважа. Количество нейтрофилов возрастает на несколько порядков и повышается концентрация нейтрофильной эластазы. Другой повреждающий механизм при хроническом курении связан с накоплением в альвеолярных макрофагах элементов смолы табачного дыма.

При длительном воздействии химических компонентов табачного дыма происходит метаплазия эпителия, нарушается мукоцилиарный клиренс, что способствует колонизации бактериальной флоры. Если человек выкуривает в день 15 сигарет, то двигательная активность ресничек мерцательного эпителия прекращается. Табачный дым в воздухе может вызвать серьезные нарушения здоровья у некурящих. Пассивное курение отрицательно влияет на дыхательную систему. Шанс развития ХОБЛ увеличивается с числом выкуриваемых сигарет в день. Очень важно обратить внимание на возраст начала курения, его продолжительность, количество и качество сигарет, социальный статус курильщика. Эти факторы могут служить прогностическими признаками ХОБЛ.

Важную роль в формировании ХОБЛ играют некоторые профессиональные факторы. Известно более 100 видов производств, на которых повышен риск развития ХОБЛ. Воздействие пыли (угольной, текстильной), паров или растворителей, контакт с кремнием, кадмием, асбестом являются факторами риска возникновения ХОБЛ.

Одними из наиболее агрессивных поллютантов являются аэрозоли, содержащие соединения кадмия. Нередко наблюдается кумулятивный эффект нескольких факторов риска, воздействующих на протяжении жизни. Наибольший неблагоприятный эффект достигается при сочетании холодового и производственных факторов с курением.

Роль респираторных инфекций в развитии ХОБЛ.

Развивающиеся структурные изменения воздухоносных путей и легочной ткани под воздейтсвием аэроирритантов у предрасположенных лиц, нарушение мукоцилиарного транспорта, функциональные изменения различных звеньев местного иммунитета создают условия для колонизации микроорганизмов.

Среди бактериальных возбудителей ХОБЛ наиболее часто выявляется гемофильная палочка, пневмококк, моракселла катарралис, на долю которых приходится до 70 % обострений. Современные эпидемиологические исследования рассматривают H.influenzae в качестве наиболее часто встречающегося возбудителя при обострении ХОБЛ. На втором месте находятся S. pneumoniae и M. сatarrhalis. Частота выделения микроорганизмов в периоды обострения заболевания существенно превышает таковую в период ремиссии. Хотя и вне обострения из мокроты / бронхиального секрета больных ХОБЛ достаточно часто выделяются пневмококк и гемофильная палочка. В период обострения в мокроте больных в ряде случаев выделяют также стрептококки, энтеробактерии. Этиологическими агентами при обострении могут быть микоплазмы пневмонии, хламидии пневмонии и легионеллы.

Обострения, ассоциируемые с гемофильной палочкой, характеризуются наиболее тяжелым течением. Среди больных, которым в связи с тяжестью обострения требовалась госпитализация более, чем в половине случаев в их бронхиальном секрете выявляли гемофильную палочку; в 20-30% случаев этот возбудитель резистентен к пенициллинам и макролидам. У пациентов пожилого возраста, при наличии хронических сопутствующих заболеваний (застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность) в этиологии обострений возрастает удельный вес грамотрицательных энтеробактерий.

Существенную роль в инициации хронического процесса придается вирусному повреждению.

Инфекционный процесс занимает особое место в патогенезе воспаления при ХОБЛ. Дейтсвие инфекционных агентов многогранно: повреждающее, провоспалительное. Некоторые продукты жизнедеятельности микроорганизмов, например, пневмоплазмин, выделяемый пневмококком приводят к замедлению цилиарных колебаний, а синтез липополисахаридов вызывает гибель эпителиоцитов. Персистенция микроорганизмов ведет к повреждению факторов защиты. Рецидивирующие респираторные инфекции приводят к нарастанию бронхиальной обструкции.

Генетические маркеры ХОБЛ

Среди многочисленных факторов, приводящих к поражению респираторных путей, важную роль принадлежит наследственности. Помимо курения частых респираторных вирусных инфекций в детском возрасте, загрязнения окружающей среды, несомненно имеет значение генетическая предрасположенность. Известно, что не все «злостные» курильщики страдают ХОБЛ. И лишь у трети пациентов с хроническим необструктивным бронхитом развивается ХОБЛ.

ХОБЛ относится к мультифакториальным заболеваниям со сложным полигенным механизмом наследования. Лишь небольшой процент случаев может быть связан с дефектом одиночного гена или одиночным фактором внешней среды. В большинстве случаев заболевание вызывается взаимодействием многих генов и факторов внешней среды. Большая или меньшая склонность отдельных индивидуумов к развитию ХОБЛ, различная степень их чувствительности к табачному дыму и другим агрессивным факторам внешней среды могут быть обусловлены сочетанием нескольких генетических дефектов. Роль наследственных факторов в возникновении ХОБЛ подтверждают обширные семейные и близнецовые исследования.

Среди генетических факторов, принимающих участие в патогенезе ХОБЛ важное место занимает мутация гена, кодирующего @1 - антитрипсин, который является основной антипротеазой организма, главным ингибитором эластазы нейтрофилов.

Нормальным вариантом является М-аллель. Лица с ММ-генотипом [PiMM (Pi - protease inhibitor)] имеют наибольший уровень @1 - антитрипсина в сыворотке. Известны Z и S мутации. Гетерозиготные генотипы Pi MS и Pi MZ являются факторами риска ХОБЛ. У лиц с вышеуказанными генотипами отмечается умеренное нарушение синтеза ? 1 - антитрипсина (80% от нормы и 60% соответственно). У гомозиготных индивидуумов по Z мутации (Pi ZZ) имеется резкое снижение уровня @1 - антитрипсина, который составляет 15% от нормы.

К наследственной патологии, способствующей развитию ХОБЛ в молодом возрасте с тяжелым, быстропрогрессирующим течением относится первичная цилиарная дискинезия (синдром Картагенера). В основе этой патологии лежит нарушение функции ресничек мерцательного эпителия, что приводит к резкому снижению мукоцилиарного клиренса. У больных выявляется риносинусит в сочетании с полипозом носа, хронический гнойно-обструктивный бронхит. Нередко наблюдается внелегочная симптоматика: декстракардия, нарушение подвижности сперматозоидов.

Больные с дефицитом иммуноглобулина А, как селективным, так и в сочетании с дефицитом иммуноглобулина G, подвержены рецидивирующим респираторным инфекциям. Основными клиническими симптомами наследственных дефектов в системе комплемента (С) являются повышенная склонность к инфекциям, системные заболевания. Повышенная склонность к инфекциям, в том числе к бронхо-легочным, является одним из клинических признаков при дефиците С2, С3, С5, С8.

Высокий риск развития ХОБЛ наблюдается при муковисцидозе - наследственном заболевании, обусловленным системной дисфункцией экзокринных желез. Муковисцидоз является одним из самых частых моногенных заболеваний среди европейцев.

Муковисцидоз развивается в результате мутации гена, кодирующего трансмембранный регуляторный белок, расположенного на длинном плече седьмой хромосомы. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Установлено, что у носителей гена муковисцидоза имеют место нарушения регуляции транспорта воды и ионов в респираторном тракте. Вследствие этого секрет в бронхах становится густым и вязким, что приводит к нарушению мукоцилиарного клеренса. Имеющиеся изменения провоцируют развитие бактериальной колонизации, приводят к снижению защитных противомикробных систем. Наиболее частые возбудители при муковисцидозе - золотистый стафилококк, синегнойная палочка.

Приведенный набор генетических факторов, способствующих развитию ХОБЛ, является далеко не полным. Он может быть пополнен как уже описанными генетическими нарушениями, так и новыми, нуждающимися в расшифровке. К настоящему времени доказана безусловная роль гена - ингибитора протеиназ в развитии ХОБЛ. Изучение других генов - кандидатов и поиск новых активно продолжается. Анализ факторов риска, генетических маркеров у конкретного больного позволит подобрать индивидуальную терапию, существенно повлиять на течение болезни, прогнозировать риск развития бронхообструктивного синдрома на доклиническом этапе 0 и I стадия ХОБЛ по классификации GOLD.