ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В настоящее время Всемирная организация здравоохранения и Организация Объединенных Наций объявили туберкулез и ВИЧ-инфекцию взаимосвязанными глобальными проблемами разрушительного действия, требующими незамедли­тельного вмешательства [34,35].

К 2005 году в Российской Федерации зафиксирован самый быстрый темп распространения эпидемии ВИЧ-инфекции в мире [158]. М.И. Перельман со стра­ниц журнала «Проблемы туберкулеза и болезней легких» (2005) обратил внима­ние медицинского сообщества (врачей фтизиатров, инфекционистов, других спе- циалистов)на важность изучения проблемы сочетанной патологии туберкулеза и ВИЧ-инфекции, необходимости разрабатывать научные и организационные ас­пекты борьбы с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, поскольку рост числа больных ВИЧ-инфекцией и заболеваемость среди них туберкулезом приобрели угрожаю­щий характер [96].

Все чаще в эпидемический процесс, как по ВИЧ-инфекции, так и по тубер­кулезу, вовлекаются женщины, преимущественно молодого (репродуктивного) возраста [153,158]. В настоящее время в мире зарегистрировано более 30 млн. лиц с ВИЧ-инфекцией, из которых более 40% - женщины, и их доля постоянно увеличивается. С начала развития эпидемии ВИЧ-инфекции зарегистрировано бо­лее 5 млн. детей, зараженных ВИЧ вследствие перинатальной передачи. В Рос­сийской Федерации ежегодно увеличивается количество детей, рожденных жен­

щинами с ВИЧ-инфекцией (в 2012 г.

Показатель заболеваемости ВИЧ-инфекцией детей 0-14 лет на 100 тыс. де­тей соответствующего возраста увеличился на 28% - с 2,6 в 2005 году до3,6 на 100 тыс. в 2012г.

Неблагополучная ситуация в целом по туберкулезу и ВИЧ-инфекции в Рос­сии не может не отражаться на эпидемиологической ситуации среди детей. По данным Всемирной организации здравоохранения около 1 миллиона заболевших туберкулезом - это дети в возрасте до 15 лет, что составляет 11% от всех новых случаев заболевания. Риск заболевания туберкулезом среди детей с ВИЧ- инфекцией, по мнению некоторых авторов, в 100-200 раз выше, чем у детей без ВИЧ-инфекции[306].В Российской Федерации заболеваемость туберкулезом де­тей (0-14лет) остается достаточно высокой. Ежегодно заболевают туберкулезом более 3000 детей от 0 до 14 лет включительно. Доля детей, больных туберкуле­зом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, составляет 1,3% - 1,5%случаев от всех забо­левших туберкулезом детей этого возраста (среди детей 15-17 лет - 0,2%). Однако заболеваемость туберкулезом детей среди больных ВИЧ-инфекцией высока: в 2012г. показатель заболеваемости детей в возрасте 0-14 лет составил 608,0 на 100 тыс. больных ВИЧ-инфекцией, что в 37 раз больше, чем заболеваемость детей в среднем по России (16,4 на 100 тыс. детского населения в 2012 г.).

Ожидаемый прогноз в ближайшие 5 лет по распространению туберкулеза среди больных ВИЧ-инфекцией в РФ неблагоприятный [141]. К 2020 году среди впервые зарегистрированных больных туберкулезом ВИЧ-инфекцию будут иметь до 30% больных (10% в настоящее время), по отдельным регионам - до 40-50% больных [83]. Следовательно, будет нарастать число детей с туберкулезом среди больных ВИЧ-инфекцией, поскольку они находятся в этой же социальной среде.

Особенности течения, диагностики, лечения туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, у взрослых достаточно подробно изучены [10,11,15,24,46,136]. У детей проблема туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией,до настоящего вре­мени комплексно не изучалась.

публикации по сочетанной патологии у детей, рожденных от женщин с ВИЧ- инфекцией, и главным образом, повопросу вакцинации БЦЖ этих детей [21,47,128,154,155].

Изучение влияние ВИЧ-инфекции на течение туберкулеза, позволит опти­мизировать диагностику и профилактику туберкулеза у детей, больных ВИЧ- инфекцией, являющихся приоритетным направлением детской фтизиатрии.

Цель исследования: Научно обосновать и разработать комплекс мер по по­вышению эффективности противотуберкулезной помощи детям, больным ВИЧ- инфекцией, путем изучения особенностей проявления туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией.

Задачи исследования

1. Провести анализ распространенности туберкулеза, сочетанного с ВИЧ- инфекцией, среди детей 0-14 лет в Российской Федерации на основании данных форм государственного статистического наблюдения.

2. Выявитьособенности проявления туберкулеза у детей, больных ВИЧ- инфекцией.

3. Дать характеристику течения туберкулезного процесса в зависимости от клинической стадии ВИЧ-инфекции и содержания CD4⁺-лимфоцитов в перифери­ческой крови больных туберкулезом, сочетанного с ВИЧ-инфекцией.

4. Изучить клинические проявления ВИЧ-инфекции у детей больных ту­беркулезом, сочетанного с ВИЧ-инфекцией.

5. Проанализировать методы выявления и диагностики туберкулеза у де­тей, больных ВИЧ-инфекцией, оценить эффективность применения кожных им­мунологических проб на разных стадиях ВИЧ-инфекции.

6. Оценить эффективность и безопасность профилактических противоту- беркулезныхмероприятий у детей, рожденных от женщин, больных ВИЧ- инфекцией.

7. Изучить схемы противотуберкулезного лечения детей больных туберку­лезом, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, определить наиболее эффективные и безо­пасные режимы химиотерапии в сочетании с антиретровирусными препаратами.

8. Разработать тактику диагностикии методику химиопрофилактикитубер- кулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией, с учетомклинических и иммунологиче­ских стадийзаболевания.

Научная новизна

1. Впервые в Российской Федерации комплексно изучена проблема тубер­кулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, у детей в возрасте 0-14 лет. Проведен ана­лиз распространенности туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией в России в целом и по отдельным регионам.

2. Выявлены особенности проявления туберкулеза у детей, больных ВИЧ- инфекцией, установленазависимость тяжеституберкулезного процесса от стадии ВИЧ-инфекции и степени иммунодефицита.

3. Установлена низкая диагностическая ценность иммунологических проб (Манту с 2ТЕ и с аллергеном туберкулезным рекомбинантным) при выявлении туберкулезной инфекции у детей, больных ВИЧ-инфекцией,при снижении коли­чества CD4-лимфоцитов в периферической крови менее 350 кл/мкл, менее 20%, на основании чего разработан алгоритм диагностики туберкулеза на поздних ста­диях ВИЧ-инфекции при наличии иммунодефицита.

4. Подтверждена клиническая и иммунологическая эффективностьпроти- вотуберкулезной вакцинации детей, рожденных от женщин, больных ВИЧ- инфекцией, но неинфицированных ВИЧ. Доказана низкая клиническая и иммуно­логическая эффективностьпротивотуберкулезной вакцинации детей, инфициро­ванных ВИЧ. Показана положительная роль антиретровирусной терапии в преду­преждении тяжелых форм туберкулеза, как альтернативного метода профилакти­ки.

5. Обосновано применение в трети случаев индивидуальных схем химио­терапии в комбинации с антиретровирусными препаратами.

6. Доказано прогностическое значение снижения CD4-лимфоцитов менее 350 кл/мкл, менее 20% в развитии диссеминированных туберкулезных процессов, что позволяет проводить дифференцированный подход к проведению профилак­тических мероприятий.

Практическая значимость работы

На основе изучения клинических проявлений туберкулеза при сочетании с ВИЧ-инфекцией:

- определены критерии риска развития диссеминированных форм тубер­кулеза у детей с ВИЧ-инфекцией;

- разработан алгоритм диагностики туберкулеза у детей на поздних ста­диях ВИЧ-инфекции;

- определены показания и предложены протоколы превентивного лечения латентной туберкулезной инфекции и химиопрофилактики туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией;

- доказана необходимость ранней вакцинации против туберкулеза детей, рожденных от больных ВИЧ-инфекцией матерей, неинфицированных ВИЧ;

- доказана низкая эффективность вакцинации против туберкулеза детей, инфицированных ВИЧ;

- показана значимость своевременно начатой антиретровирусной терапии в предупреждении диссеминированных форм туберкулеза и эффективности в комбинированном лечении туберкулеза;

- усовершенствование диагностических и профилактических противоту­беркулезных мероприятий у детей, больных ВИЧ-инфекцией, будет способство­вать более раннему выявлению туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией и преду­преждению развития диссеминированных его форм, в целом повышению эффек­тивности противотуберкулезной помощи детям, больных ВИЧ-инфекцией.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно разработан план исследования; определены цель и задачи исследования; проведен аналитический обзор литературы и нормативных актов, регламентирующих вопросы организации медицинской помощи больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции.

Автор самостоятельно проводил сбор первичного материала, начиная с 2005 года, запрашивая данные по специально разработанным анкетам на больных ту-

беркулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. По инициативе автора организована госпитализация больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией из любого региона РФ в детское отделение клиники НИИ фтизиопульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан ипроа- нализирован лично автором.

Внедрение результатов исследования

Диссертационная работа являлась фрагментом комплексной темы «Клини­ко-лабораторные аспекты туберкулезной инфекции у детей и подростков и орга­низация противотуберкулезной помощи в условиях эпидемиологического небла­гополучия по туберкулезу» (руководитель заведующая отделом туберкулеза у де­тей и подростков НИИ ФП, д.м.н., профессор В.А. Аксенова).

В рамках Государственного контракта№ К-32-НИР/114-14от 31октября 2011 года подготовлен проект приказа МЗ РФ о внесении изменений и дополнений в Приказ МЗ РФ от 31.01.2011 г. № 51н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и прививок по эпидемическим показаниям» На базе детского отделения университетской клинической больницы НИИ фтизиопуль- монологии Первого МГМУ им.И.М. Сеченова предусмотрены палаты для госпи­тализации детей больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в возрас­те 3-14 лет.

Материалы диссертации вошли в разработку следующих методических ре­комендаций:

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению тубер­кулеза у больных ВИЧ-инфекцией (утверждены Российским обществом фтизиат­ров, протокол заседания Президиума Правления РОФ от 14.10.2013. № 4);

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ла­тентной туберкулезной инфекции у детей с включением раздела по протоколам превентивного лечения детей с ВИЧ-инфекцией (утверждены Российским обще­ством фтизиатров, протокол заседания Президиума Правления РОФ от 23.01.2014. № 1);

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению тубер­кулеза органов дыхания у детей (утверждены Российским обществом фтизиатров, протокол заседания Президиума Правления РОФ от 23.01.2014.

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению тубер­кулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчиво­стью возбудителя (утверждены Российским обществом фтизиатров, протокол за­седания Президиума Правления РОФ от 14.10.2013. № 4);

Получен патент на изобретение № 2473346: «Способ лечения лекарственно- индуцированного поражения печени у детей, больных туберкулезом легких».

Публикации. По теме диссертации опубликованы 65 печатных работ, в том числе 19 статей в изданиях, рекомендованных ВАК.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложеныи обсуждены на научно-практических мероприятиях различного уровня, основные из них: VIII Российский съезд фтизиатров (Москва, 5-7.06.2007); научно-практическая конференция с международным участием «Туберкулез у детей и подростков» (Москва, 17-18.12.2009); научно-практическая конференция «Актуальные проблемы туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией» (Москва, 6-7.07.2010); XX Национальный Конгресс по болезням органов дыхания (Москва, 16-19.11, 2010); IX Российский съезд фтизиатров (Москва, 1-3.06.2011); II Балканский междисциплинарный медицинский форум (Болгария, Несебр, 29.09-2.10, 2011); Школа-семинар «Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией» (Москва, 16-17.05.2011); Всероссийская научно-практическая конференция

«Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом (Санкт- Петербург, 20-22.10.2011); научно-практическая конференция «Междисципли­нарные аспекты дифференциальной диагностики и лечения больных туберкуле­зом» (Москва, 18-20.04.2012); Conferenceofte Union Europe Region (Лондон 4­6.07.2012); 1-й Конгресс Национальной Ассоциации фтизиатров (С-Петербург, 18­20.10.2012); IV научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией» (Москва, 24.11.2012); Генеральная Ассамблея Медицинской Ассоциации Балканских и

Причерноморских стран «Мультидисциплинарный подход к лечению заболева­ний: от диагностики до выработки концепции лечения» (Болгария, Несебр,21- 22.09.2012); научно-практическая конференция «Туберкулез у детей и подростков» (Минск, 12.12.2012); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков» (Москва, 28­29.03.2013); XX Конгресс «Человек и лекарство» (Москва,17.04.2013); XXIII На­циональный конгресс по болезням органов дыхания (Казань, 22-25.10.2013); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием (г.Москва, 18-20.12.2013); II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков (Москва, 26-28.03.2014); Всероссий­ская научно-практическая конференция с международным участием «Туберкулез и ВИЧ-инфекция - угроза двойной эпидемии. Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения» (Москва,1-3.10.2014); World Conferenceon Lung Healthof- theInternational Union Against Tuberculosisand Lung Disease (TheUnion), 45th (Bar- selona, Ispania, 2014); III Конгресс Национальной ассоциации фтизиатров (С- Петербург,27-29.11.2014).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ведущей причиной ВИЧ-инфекции у детей в возрасте 0-14 лет является перинатальная трансмиссия ВИЧ. Заболеваемость туберкулезом детей с ВИЧ- инфекцией в десятки раз выше, чем заболеваемость детей без ВИЧ-инфекции. Распространен туберкулез преимущественно у детей в возрасте до 7 лет на позд­них стадиях ВИЧ-инфекции.

2. Клинические проявления туберкулезного процесса более выражены у де­тей с ВИЧ-инфекцией, чем у детей без ВИЧ-инфекции и находятся в прямой зави­симости от клинической стадии ВИЧ-инфекции и количества CD4±-лимфоцитов в периферической крови.

3. Течение ВИЧ-инфекции у больных туберкулезом сопровождается нали­чием вторичных заболеваний и клинических синдромов, что утяжеляет течение

специфического процесса и ограничивает применение противотуберкулезных препаратов в полном объеме.

4. Анергия (35,2%) на аллергены туберкулезные не позволяет в большинст­ве случаев выявлять туберкулез у детей, больных ВИЧ-инфекцией, профилакти­чески. Чувствительность кожных диагностических тестов снижается по мере снижения CD4⁺-лимфоцитов в периферической крови.

Тактика раннего выявления и диагностики туберкулеза у детей с ВИЧ- инфекцией должна выстраиваться в зависимости от клинической и иммунологи­ческой стадии ВИЧ-инфекции.

5. Вакцинация BCG детей, рожденных больными ВИЧ-инфекцией женщи­нами, но неинфицированных ВИЧ, безопасна и эффективна. Вакцинация BCG де­тей, инфицированных ВИЧ, относительно безопасна и малоэффективна. Антирет­ровирусная терапия (АРТ) уменьшает протективный эффект вакцины BCG.

6. Комплексное лечение больных туберкулезом, сочетанного с ВИЧ- инфекцией, в трети случаев требует индивидуализации режимов химиотерапии. АРТ является эффективным компонентом комплексного лечения. Превентивная терапия туберкулезной инфекции является эффективным методом профилактики туберкулеза, при назначении которой целесообразно учитывать все факторы рис­ка развития туберкулеза, в том числе степень иммуносупрессии.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоитиз вве­дения, обзора литературы, материалов и методов, собственныхрезультатов, обсу­ждения полученных результатов, выводов и практическихрекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 349страницах, содержит 88 таблиц, иллюстриро­вана 50 рисунками и 2 клиническимипримерами. Список литературы включает 160 отечественных и 167зарубежных источников.