CADASIL синдром

CADASIL - акронимы слов включающие: Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) — церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкознцефалопатией.

Синдром CADASIL является наиболее частой наследственной причиной инсульта и сосудистой деменции у молодых людей, но корни заболевания лежат в детстве.

Это заболевание ранее описывалось под различными названиями: «хроническая семейная сосудистая энцефалопатия», «семейная подкорковая деменция с лейкоэнцефалопатией вследствие артериопатии», «семейное заболевание с подкорковыми ишемическими инсультами, деменцией и лейкоэнцефалопатией», «медленно прогрессирующая семейная деменция с повторными инсультами и снижением плотности белого вещества на компьютерной томограмме», «аутосомно-доминантная лейкоэнцефалопатия и подкорковые ишемические инсульты» и др. [Silberstein S.D. et al., 2001].

Этиология

Причиной CADASIL является мутация в гене NotchS на 19-й хромосоме. Таким образом, была доказана генетическая гомогенность заболевания, что способствовало его дальнейшему интенсивному изучению. Сен Notch3 состоит из 33 экзонов. К настоящему времени у больных синдромом ЦАДАСИЛ описано уже около 200 мутаций, причем большинство из них расположено в экзонах 2-23 [Choi J.C., 2010; Dotti М.Т., 2005; Ioutel А. et al.,1997; Tikka S. et al., 2009]. Открытие гена Notch3 сделало возможной проведение мутационного скрининга и ДНК-диагностику CADASIL у лиц с подозрением на данное заболевание. В норме гены Notch кодируют трансмембранные рецепторы, участвующие в специализации клетки в процессе онтогенеза. В 95 % случаев при CADASIL выявляются миссенс-мутации (замена одного основания в кодоне на другое, изменяющая смысл кодона и, следовательно, приводящая к замене одной аминокислоты на другую) в этом гене, приводящие к потере или наращиванию цистеинового остатка определенного домена трансмембранного белка.

конечном итоге, к образованию грануляций. Более 95% мутаций этого гена являются миссенс-мутациями, касающимися цистеина [ChabriatH. et al., 2009].

Распространенность

Если к 1997 г. было выявлено приблизительно 120 семей с данным генетическим дефектом, то уже к 2001 г. в мире обнаружено около 400 подобных семей [Евтушенко С.К. и соавт. 2003]. В настоящее время установлена распространенность заболевания — 1 случай на 100 000 населения.

Патогенез

В настоящее время нет единой точки зрения на патогенез CADAS1L. Предполагается, что основным возможным механизмом является артериопатия с прогрессирующей окклюзией мелких перфорирующих сосудов белого вещества головного мозга [Евтушенко С.К., Евтушенко И.С., 2011; Мозолевский Ю.В., и соавт., 2005; Davous P., 1998]. Генетически обусловленные специфические изменения стенки мелких сосудов приводят к развитию хронической гипоперфузии. Гранулярные осмиофильные включения, ответственные за утолщение средней оболочки, вызывают пролиферацию компонентов базальной мембраны с механической странгуляцией мелких артерий. Данные включения в средней оболочке приводят также к нарушению гематоэнцефалического барьера, что способствует развитию отека мозга. Кроме того, активированные ишемией астроциты в микроокружении сосудистой стенки высвобождают эндотелии-1, который вызывает вазоконстрикцию и нарушение кровотока, что является дополнительным фактором сужения мелких артерий.

Клиническая картина

CADASΓL в клинической практике характеризуется пятью основными симптомами:

• Мигренозоподобная головная боль с аурой, встречающаяся у 20—40% пациентов, а также мигрень без ауры, которая сочетается с вышеназванной

• Транзиторная ишемическая атака подкорковых отделов головного мозга

• Ишемический инсульт

• Деменция лобно-подкоркового характера

• Когнитивные нарушения.

Вероятность более раннего клинического дебюта CADASIL и его прогрессирования напрямую связана с наличием у пациента факторов риска инфаркта миокарда и инсульта [Adib-Samii P. et al., 2010; Collongues N. et al, 2012; Singhal S. et al, 2004; Vyshka G, et al.,

2013]. Период от первых клинических проявлений до терминальной стадии составляет в среднем 25 лет [Chabriat H. et al,, 2009].

У детей синдром проявляется мигренозными головными болями, слабостью в конечностях, нарушением речи, поперхиванием [Москаленко М.А. и соавт., 2005].

От 20 до 40% пациентов имеют мигрень с аурой, что в 5 раз чаще, чем в популяции. Первый приступ мигрени возникает у них в возрасте от 6 лет [Макаров Н.С. и соавт., 2014].

Часто ранний возраст, в котором возникают боли, коррелирует с высокой концентрацией гомоцистеина в сыворотке крови. Мигренозные атаки длятся 20—30 минут, у большинства пациентов предваряются появлением визуальной или звуковой ауры, которая впоследствии сменяется сильнейшей головной болью, длящейся по несколько часов. У 38% пациентов наблюдаются атипичные формы приступов мигрени, такие как: гемиплегическая (при которой появляется повторяющаяся временная слабость с одной стороны тела), базилярная (характеризуется снижением уровня сознания, двусторонними парезами).

Транзиторными ишемическими атаками и ишемическими инсультами страдают 60- 85% пациентов с CADASIL. Симптоматика при таких инсультах весьма скудная и проявляется небольшим неврологическим дефицитом в виде изолированных речевых, двигательных или мозжечковых симптомов. Большинство пациентов имеют от 2 до 5 таких эпизодов в течение нескольких лет. Постепенно формируются стойкие нарушения походки и функции тазовых органов, псевдобульбарный паралич [Chabriat H. et al., 2009].

Под когнитивными нарушениями подразумевается расстройство высших функций головного мозга, причиной которого являются сосудистые нарушения. Это так называемое сосудистое слабоумие, которое начинается с легких изменений в когнитивной сфере, прежде всего памяти, и может прогрессировать вплоть до глубокого слабоумия.

Инструментальная диагностика

Ведущим методом диагностики синдрома CADASIL является MPT (рисунок 34).

Рисунок 34. MPT-картина CADASIL у обследованных пациентов, а: диффузные гиперинтенсивные изменения белого вещества в перивентрикулярных отделах больших полушарий головного мозга (лейкоареоз); б: на фоне выраженного лейкоареоза определяются отдельные лакунарные инфаркты (стрелки); в: крупные гиперинтенсивные сигналы в полюсах височных долей (стрелки); г: двусторонние гиперинтенсивные сигналы в области наружных капсул (белые стрелки) и лакунарные инфаркты в глубоких отделах подкорковой области (черные стрелки); д: начальные признаки вовлечения наружной капсулы (стрелка) и гиперинтенсивные очаговые изменения белого вещества вокруг передних рогов боковых желудочков, е: лакунарные инфаркты в мосту мозга (стрелка). Данные Иллариошкина С.Н. и соавт., 2013.

Разработана клиническая шкала CADASIL, на основании которой осуществляется скрининг пациентов для последующего генетического исследования (таблица 12). Данная шкала имеет чувствительность 96,7% и специфичность 74,2%. Она позволяет отсеять в процессе скрининга пациентов с другими сосудистыми заболеваниями [Pescini F. et al., 2012].

Таблица 12. Шкала CADASIL

Лечение

Не существует общепризнанных методов лечения данного заболевания.

Прогноз

У детей прогноз синдрома CADASIL не определен. Если ребенок является носителем мутантного гена NotchS и имеет когнитивные нарушения, то возникает большая вероятность раннего возникновения инсульта.