МАЛЯРИЯ (MALARIA)

Малярия - острое протозойное заболевание, характеризующееся циклическим рецидивирующим течением со сменой острых лихорадочных приступов и межприступных состояний, развитием анемии и поражением ретикуло- эндотелиальной системы (селезенки, печени и костного мозга).

Малярия была известна человечеству с глубокой древности - ее описание найдено в египетских папирусах. Еще в I веке до н.э. римские писатели Вар- рон и Колумелла установили связь между заболеванием малярией, болотистым местами и комарами. Уже индейцы племени инков открыли лечебные свойства коры хинного дерева, о чем европейцы узнали только в XVII веке, в 1640 году, врач Хуан дель Вего впервые вылечил от малярии настоем коры хинного дерева графиню Синхон жену вице-консула Перу. В 1816 году русский ученый Ф.И. Гизе получил хинин в кристаллическом виде. Четыре года спустя фран-

7

цузские фармацевты Пеллетье и Кавенту также выделили хинин в чистом ви-

8

де. В 1880 г. Laveran обнаружил возбудителя малярии и назвал его Oscillaria malariae. В 1885г. Goldgi выявил различия между возбудителями трех- и четырехдневной малярией. В 1897г. R. Ross[8] [9] [10] доказал, что переносчиками малярии являются комары.

В России малярия известна с XII века - ее описание найдено в произведении «Моление Даниила Заточника». В конце XIX- начале XX века средняя ежегодная заболеваемость составляла 5 млн. человек. В 1921 г. профессор Мар- циновский основал тропический институт в Москве. В 1924 г академик Е.Н. Павловский и А. Штакельберг организовали постоянную комиссию по изучению малярийных комаров при Зоологическом институте Академии наук СССР. В 1930-1958 гг. ученые П.Г. Сергиев, Ш.Д. Мошковский и другие возглавляли борьбу с малярией в Советском Союзе. К 1964 г. в СССР малярия ликвидирована как массовое заболевание и встречается лишь в единичных случаях.

Несмотря на Глобальную программу ликвидации малярии, проводимую ВОЗ с 1950-х гг., страны Азии и Океании, Африки, Центральной и Южной Америки остаются эндемичными по малярии.

Э т и о л о г и я.

Возбудителями малярии являются 4 вида паразитов рода Plasmodium: P. Vivax - возбудитель трехдневной малярии, P. falciparum - возбудитель тропической малярии, P. malariae -возбудитель четырехдневной малярии и P. ovale - возбудитель овале-малярии. Цикл развития малярийных плазмодиев совершается со сменой хозяев промежуточного и окончательного. Бесполое размножение, или шизогония, происходит в клетках промежуточного хозяина, которым является человек. Шизогония протекает в 2 стадии: в клетках печени (преэритроцитарная шизогония) и в эритроцитах (эритроцитарная шизогония). Половое развитие с последующей спорогонией происходит в организме самки комара рода Anopheles.

Э п и д е м и о л о г и я.

Источником инфекции является больной человек или паразитоноситель, а переносчиком самка комара рода Anopheles. Развитие возбудителей происходит в организме комара при температуре не менее 16оС, поэтому комары, перезимовавшие в умеренной климатической зоне, свободны от возбудителей малярии. Зараженная самка может передавать возбудителя малярии 1-1,5 месяца, то есть до ее гибели. Человек заражается при укусе инфицированным комаром, в слюнных железах которого скапливаются спорозоиты. Возможно также внутриутробное заражение через плаценту и в процессе родов, а также при гемотрансфузиях, при нарушении правил асептики - через зараженные иглы и инструменты.

Рис.

Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed, page 1448:

1- спорозоиты попадают в кровь при укусе комара, 2 - тканевая шизогиния в гепатоцитах,

3- эритроцитарная шизогония,

4 - женские и мужские гаметоциты, образовавшиеся из некоторых мерозоитов,

5 - поглощение самкой гаметоцитов при кровососании, 6 - спорогония.

В естественных условиях при укусе комара спорозоиты с током крови и лимфы заносятся в печень и внедряются в гепатоциты, где происходит тканевая (преэритроцитарная) шизогония, продолжительность которой у различных видов возбудителей различна: у P. vivax - 6 суток, у P. falciparum - 8 суток, у P. malariae -15 суток и у P. ovale - 9 суток. В результате тканевой шизогонии образуются тканевые шизонты, из которых в кровоток выходят мерозоиты, и дальнейшее их развитие происходит в эритроцитах (эритроцитарная шизогония). Длительность которой у различных видов возбудителей строго постоянна: у P. vivax, P. falciparum, P. Ovale - 48 часов и P. malariae - 72 часа. После проникновения мерозоитов в эритроциты они превращаются в трофозоитов (растущая бесполая форма), а затем в эритроцитарных шизонтов (делящиеяся паразиты), дающих начало новому поколению мерозоитов, из которых часть внедряется в новые эритроциты, и начинается новый цикл эритроцитарной шизогонии, а другая часть превращается в женские и мужские гаметоциты, попадающие впоследствии к комару при кровососании. В желудке комара гамето- циты последовательно превращаются в гаметы, зиготу, оокинету и ооцисту, дающую начало большому количеству спорозоитов, которые скапливаются в слюнных железах комара. (Рис. 9.1.)

При малярии отмечается сезонность - в средней полосе это июнь и начало июля, а в сентябре отмечаются единичные случаи, так как комары уходят на зимовку.

К л и н и к а.

При заражении малярией начинается инкубационный период во время которого происходит тканевая шизогония и составляет от 8 дней до 14 месяцев. После инкубационного периода наступает кратковременный продромальный период, сопровождающийся чувством разбитости, сухость ю во рту, ломотой в суставах, небольшим ознобом.

Главными отличиями тропической малярии является высокий уровень паразитемии и поражение капилляров внутренних органов и нарушение в них процессов микроциркуляции, поэтому для нее характерны тяжелые осложнения - малярийная кома, острая почечная недостаточность, инфекционнотоксический шок, острая дыхательная недостаточность. При лечении тропической малярии хинином возможно развитие гемоглобинурийной лихорадки - острого гемолиза с гемоглобинурией, лихорадкой и гемолитической желтухой в результате массивного разрушения эритроцитов при высокой паразитемии.

Таким образом, малярия является системным инфекционным заболеванием, поражающим практически все органы и системы организма.

П о р а ж е н и е о р г а н а з р е н и я п р и м а л я р и и.

Частота поражения органа зрения при малярии довольна высока, при этом чаще они встречаются в странах тропического климата, чем в умеренной зоне. Изменения органа зрения связаны с общей интоксикацией и нарушением кровотока с поражением стенок мельчайших сосудов и их тромбозом, что может проявляться уже при первом малярийном пароксизме возникновением мелкоточечных и более крупных субконъюнктивальных кровоизлияний на фоне гиперемированной коньюнктивы. (Рис. 9.2).

Рис. 9.2. Кровоизлияние под конъюнктиву при малярии

Также характерна желтушная окраска слизистой оболочки глаз вследствие развития гемолитической анемии. В позднем периоде заболевания может развиваться ксероз коньюнктивы.

На фоне малярии часто обостряется герпетическая инфекция, при этом наиболее опасны герпетические поражения роговицы. Они возникают уже после первого приступа малярии, протекают гораздо тяжелее, чем при обычном офтальмогерпесе, склонны к рецидивам, часто приводят к тяжелому рубцеванию роговицы и значительной потере зрения вплоть до слепоты.

Реже встречаются ириты, иридоциклиты, которые при малярии протекают легко, но склонны к рецидивам. В литературе описаны отдельные случаи возникновения помутнений стекловидного тела и хориоретинитов на фоне малярии.

При офтальмоскопии выявляются спазм ретинальных сосудов с нарушением в них микроциркуляции, ишемия сетчатки с преретинальными и ретинальными ковоизлияниями. Патогенез ретинальных кровоизлияний связывают с прогрессирующей анемией и тромбоцитопенией (в результате действия гиперплазированной селезенки). Кровоизлияния медленно рассасываются и могут приводить к значительному снижению остроты зрения.

Редко обнаруживают при малярии дегенерацию сетчатки, диффузный пролиферативный ретинит, тромбоз, спазм сосудов сетчатки, гиперемию диска зрительного нерва.

Еще реже при малярии бывает дакриоаденит, слезотечение, блефарит, отек век, лагофтальм, катаракта, паралич аккомодации, паралич III, IV, VI нервов. Зарегистрированы случаи преходящего амавроза, развивающегося вслед за малярийной комой. Иногда при малярии могут оставаться тяжелые последствия вплоть до неврита зрительного нерва.

Применение противомалярийных препаратов нередко вызывает побочные эффекты со стороны зрительной системы. Так при длительном применении препаратов группы 4-аминохинолинов (хлорохин и др.) возникает нечеткость изображения при чтении, диплопия. Хлорохин вызывает также характерные отложения в роговице - вихревая кератопатия - comea verticillata в хрусталике, а также оказывает токсическое воздействие на сетчатку. (Рис. 9.3.)

Вихревая керотопатия представляет собой закручивающиеся эпителиальные отложения, соответствующие направлению миграции эпителиальных клеток, пациенты при этом часто жалуются на гало-эффект который исчезает при отмене препаратаТоксическое воздействие хлорохина на сетчатку зависит от дозы препарата и длительности его применения.

Рис. 9.3. Вихревая кератопатия - cornea verticillata при применении хлорохина (Дэвид Дж. Спэлтон, Роджер А. Хитчинг, Пол А. Хантер «Атлас по клинической офтальмологии», М.: МЕДпресс-информ, 2007, с. 187.)

При появлении токсического действия хлорохина на сетчатку вначале появляется перифовеальная зернистость на уровне пигментного эпителия и утрата фовеального рефлекса, при дальнейшем применении препарата возможно развитие макулопатии по типу «бычьего глаза», приводящей к резкому снижению остроты зрения (Рис.9.4). Пациентам, принимавшим профилактически 300 мг хлорохина (основания) в неделю в течение 2 лет, необходимо дважды в год обследоваться у офтальмолога для выявления изменений в сетчатке (при появлении изменений следует заменить хлорохин другим препаратом).

Рис. 9.4. Двусторонняя макулопатия типа «бычьего глаза» при применении хлорохина. На обоих глазах острота зрения снижена до уровня счета пальцев у лица. Дэвид Дж. Спэлтон, Роджер А. Хитчинг, Пол А. Хантер.

Атлас по клинической офтальмологии, М.: МЕДпресс-информ, 2007, с. 565

При применении хинина у лиц с повышенной чувствительносью к нему может возникать хинная амблиопия. Начинается болезнь внезапно, потеря зрения может быть полной. Зрачки расширены или совсем не реагируют на свет, или реакция их очень слабая. На глазном дне - заметное сужение ретинальных артерий, в макулярной области пятно вишнево-красного цвета, как при остром нарушении кровообращения сетчатки. Зрение может восстановиться через несколько часов, иногда через несколько дней или даже недель.

При акрихиновой интоксикации иногда наблюдаются симптом Ромберга, тремор пальцев рук, в редких случаях нистагм, моторное возбуждение, диплопия, страбизм.

При развитии этих осложнений лечение прекращают. Рекомендуется назначение бромидов, хлоралгидрата, для ускорения выделения препарата из организма - вливание глюкозы, прием лимоннокислого натрия, большого количества жидкости.

Д и а г н о с т и к а.

Диагностика малярии основывается на учете данных эпидемиологического анамнеза (пребывание в малярийной местности, наличии малярии в окружении), результатах клинического наблюдения (перемежающаяся лихорадка, тахикардия, увеличение печени и селезенки, гипохромная анемия) и лабораторного обследования больного. В крови больного снижен показатель гемоглобина, уменьшено число эритоцитов, отмечаются ретикулоцитоз, пойкилоцитоз, анизоцитоз, ускоренная СОЭ. Для обнаружения малярийных плазмодиев исследуют кровь больного в толстой капле и в мазках, окрашенных по Романов- скому-Гимзе. Микроскопические исследования необходимо проводить при повышенной температуре и в период апирексии. При подозрении на тропическую малярию «тонкие мазки» следует брать через каждые 6 часов на протяжении всего приступа. При исследовании толстой капли и мазков крови обращают внимание на морфологию паразитов и на изменения эритроцитов, пораженных малярийным плазмодием. В настоящее время существуют экспресс- методы диагностики малярии ParaSight-F (США) и ICT (Австралия), основанные на обнаружении малярийного антигена и позволяющие получить ориентировочный ответ в течение 10-15 минут. Существуют также серологические методы диагностики малярии - РНГА, РИФ, ИФА. В стадии разработки находится метод диагностики тропической малярии путем выявления малярийного антигена методом Dipstick. Для диагностики возможно также использование метода Nеsted-ПЦР, основанного на выявлении ДНК малярийных плазмодиев.

Л е ч е н и е.

Лечение малярии должно начинаться как можно раньше, проводиться систематически и продолжаться длительно.

Противомалярийные препараты делятся на тканевые шизонтоциды (воздействуют на тканевые формы паразита) и гематоциды (воздействуют на эри- тоцитарные формы паразита). Выбор препарата зависит от возбудителя малярии и целей применения. Успех лечения малярии в значительной степени определяется своевременностью и правильностью выбора препарата. Для лечения острых проявлений малярии назначают гематоциды. При обнаружении P. vivax, P. ovale, P. malariae назначают препараты из группы 4-аминохинолинов (хлорохин, нивахин, амодиахин и др.). Наиболее распространенный препарат хлорохин (делагил) назначают по следующей схеме: в 1-е сутки 10 мг/кг основания (первая доза) и 5 мг/кг основания (вторая доза) с интервалом 6 часов, на 2-е и 3-е сутки — по 5 мг/кг. Всего на курс 25 мг/кг основания. При наличии резистентности штаммов P.vivax к хлорохину лечение следует проводить хинином, мефлохином или фансидаром. Хинин сульфат назначается в дозе 10 мг/кг с последующим приемом препарата в той же дозе через 8 часов, далее по 10 мг/кг один раз в сутки в течение 7-10 дней. Мефлохин назначается однократно взрослым в дозе 15мг/кг основания, детям — в меньших дозах. Фансидар (в 1 таблетке содержится 25 мг пириметамина и 500 мг суль- фадоксина) принимают однократно: взрослые — 3 таблетки, дети 8-14 лет — 12 таблетки, 4-8 лет — 1 таблетку, от 6 недель до 4 лет — 1/4 таблетки. Фанси- дар обладает и гамонтотропным эффектом, т.е. воздействует на половые клетки малярийного плазмодия, циркулирующие в крови. Чтобы предупредить отдаленные рецидивы от малярии, вызванной P.vivax или P. ovale, по окончании курса гематоцидных препаратов применяют тканевой шизонтоцид — прима- хин. Препарат назначают в течение 14 дней в дозе 0.25 мг/кг основания в сутки. Штаммы P. vivax, резистентные к примахину, встречаются на островах Тихого океана и в странах Юго-Восточной Азии. В этих случаях можно рекомендовать принимать примахин в дозе 0,25 мг/кг в сутки в течение 21 дня. Прием примахина может вызвать развитие внутрисосудистого гемолиза у пациентов с дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) эритроцитов. Таким больным при необходимости можно назначать альтернативную схему лечения примахином: 0.75 мг/кг в сутки 1 раз в неделю на протяжении 8 недель. Примахин также обладает гамонтотропным эффектом.

При обнаружении у больного P. falciparum в случаях нетяжелого течения и отсутствия прогностически неблагоприятных показателей препаратами выбора являются мефлохин, фансидар и галофантрин. Галофантрин назначается 3 раза в день с интервалом 6 ч в дозе 8 мг/кг на прием; курс лечения — одни сутки. При отсутствии мефлохина и галофантрина, наличии противопоказаний к ним или выявленной резистентности назначают хинин в комбинации с антибиотиками (тетрациклин, доксициклин). Тетрациклин назначают сначала в дозе 1.5 мг/кг, через 6 часов - 5 мг/кг, далее в течение 7 суток по 1,5 мг/кг в сутки. Доксициклин назначается по 1.5 мг/кг однократно в течение 7 суток. Лечение хинином в таблетках проводится по той же схеме, которая описана выше.

При лечении тропической малярии со «злокачественным течением» (тяжелое течение с развитием осложнений) применяют хинин в виде внутривенных медленных (в течение 4 часов) капельных вливаний. В этих случаях рекомендуется начинать лечение с дозы хинина 20 мг на 1 кг массы тела, в дальнейшем использовать дозу 10 мг/кг. В качестве вводимой жидкости применяют 5% раствор глюкозы. Интервал между внутривенными капельными вливаниями хинина — 8 часов. Суточная доза хинина не должна превышать 30 мг/кг.

Такая терапия проводится до выхода больного из тяжелого состояния, после чего переходят на его пероральное введение. Если у больного развивается острая почечная недостаточность, суточная доза хинина уменьшается до 10 мг/кг, ввиду кумуляции препарата.

В качестве альтернативного метода лечения этой формы тропической малярии, прежде всего, в районах, где отмечается резистентность к хинину (в частности, в некоторых районах Юго-Восточной Азии), можно использовать производные артемизинина для парентерального (внутримышечного или внутривенного) введения, назначаемые в течение 7 дней (по 25 мг/кг в первый день и 12,5 мг/кг в последующие дни) в комбинации с одной дозой мефлохина. В тех случаях, когда пероральное или парентеральное введение препаратов невозможно ( например, при лечении тяжелой малярии в полевых условиях или у детей раннего возраста), можно использовать артемизинин в форме ректальных суппозиториев (RectocapO). RectocapO у больных тропической малярией не дает полного паразитоцидного эффекта, но предотвращает летальный исход и дает время для транспортировки больного в клинику. Больные со злокачественным течением тропической малярии должны быть экстренно госпитализированы в специализированное отделение, имеющее оборудование для гемодиализа. Лечение осложнений тропической малярии проводят на фоне противомалярийной терапии по общим принципам.

Лечение глазных поражений назначают в соответствии с клиникой заболевания. При кератите, ирите, иридоциклите и увеите наряду с общим лечением в зависимости от от тяжести и распространенности процесса используют местно сульфаниламиды и антибиотики в каплях, мазях, кортикостероиды (гидрокортизон, дексазон, дексаметазон - в каплях и субконъюнктивально) и симптоматические препараты (мидриатики и др.). При кровоизлияниях в стекловидное тело и сетчатку проводят рассасывающую терапию.

П р о ф и л а к т и к а.

Выезжающим в эндемичные по малярии регионы необходимо выяснить, имеется ли опасность заражения малярией в конкретном районе, куда планируется поездка; на какой сезон приходится наибольший риск заражения и каков спектр резистентности возбудителя малярии к антималярийным препаратам. Во время пребывания в местах, где распространена малярия, следует принимать меры предосторожности по защите от укусов комаров: спать в комнатах, где окна и двери затянуты сеткой или сетчатым пологом, желательно пропитанным инсектицидом; с сумерек до рассвета одеваться так, чтобы не оставлять открытыми руки и ноги; открытые участки тела обрабатывать репеллентом, особенно оставаясь на открытом воздухе в вечернее и ночное время.

Профилактический прием противомалярийных препаратов рекомендуется людям, выезжающим в очаги средней и высокой эндемичности. Неиммунные женщины не должны посещать районы, эндемичные по малярии, в период беременности. В настоящее время препаратом выбора для профилактики малярии там, где отмечается резистентность возбудителя к хлорохину (делагилу), является мефлохин. Мефлохин рекомендуется принимать 1 раз в неделю по 250 мг в течение всего пребывания в очаге, но не более 6 месяцев. При приеме мефлохина возможны побочные реакции: тошнота, сердцебиение, головная боль, синусовая брадикардия. Изредка отмечаются судороги, психозы, сильное головокружение. Противопоказаниями к применению мефлохина являются беременность, психические заболевания, одновременный прием препаратов из группы b-блокаторов и антагонистов кальция. В день приема мефлохина не следует водить транспортные средства. Галофантрин для профилактики малярии не применяют в связи с возможным развитием тяжелых побочных реакций, связанных с нарушениями ритма сердца. В тех очагах, где сохраняется чувствительность возбудителей P. falciparum к хлорохину, и в очагах трехдневной малярии можно с целью профилактики использовать хлорохин в комбинации с прогуанилом (для взрослых — 300 мг основания хлорохина 1 раз в неделю и 200 мг прогуанила ежедневно). Противопоказаниями к профилактическому применению хлорохина являются его непереносимость, эпилепсия, псориаз.

Препараты следует принимать до выезда в очаг, а также в течение всего периода пребывания в очаге (в сезон, когда существует риск заражения) и еще 4 недели после выезда из очага.

Разрабатываются и другие оригинальные способы профилактики малярии. Так Массачусетский технологический институт объявил о создании устройства Provector, призванного не убивать малярийного комара, но вылечивать его или, как вариант, защищать от возможного заражения в будущем. Provector похож на обычный цветок. Вернее, не совсем обычный: он выглядит и пахнет так, чтобы являться максимально привлекательным именно для Anopheles gambiae. Когда комар запускает в недра «цветка» свой хоботок, он получает дозу лекарственных веществ.