Критерии отклонения от нормы

Согласитесь, было бы чрезвычайно удобно, если бы частот­ные распределения одних и тех же признаков были настолько раз­ными у здоровых и у больных людей, что это позволяло бы нам

уверенно различать такие популяции.

Аллели гена, кодирующего фенилаланингидроксилазу

Однако большинство распределений переменных, встречаю­щихся в клинической практике, непросто разделить на ’’норму" и "патологию", поскольку эти распределения по природе своей не дихотомические и не имеют отчетливых разрывов или двух раз­личных пиков, из которых один соответствовал бы нормальному результату, а другой - патологическому И тому есть несколько причин.

Во-первых, разделение популяций по многим лабораторным показателям на больных и здоровых невозможно даже с теорети­ческой точки зрения. Заболевание может развиваться незаметно, проявляясь постепенным переходом от низких значений показа­теля к высоким по мере нарастания дисфункции. Именно так ве­дут себя лабораторные показатели, отражающие поражение опре­деленного органа, например креатинин сыворотки при развитии почечной недостаточности.

Во-вторых, здоровые и больные фактически принадлежат к двум разным популяциям, но когда эти две популяции перемеша­ны, распознать каждую из них в общей массе практически невоз­можно, поскольку у разных больных один и тот же показатель мо­жет принимать различные значения, перекрывая значения этого показателя у здоровых; кроме того, число больных в общей попу­ляции невелико.

Пример. Фенилкетонурия (ФКУ) - заболевание, характеризую­щееся прогрессирующей умственной отсталостью в детском возра­сте. Наличие ряда мутантных аллелей гена, кодирующего фенил- аланингидроксилазу, обусловливает отсутствие этого фермента, что при обычной диете приводит к накоплению в организме фенил­аланина. Диагноз, который становится очевидным уже в первый год жизни, подтверждается устойчиво высоким уровнем (в не­сколько раз превышающим норму) фенилаланина и низким уров­нем тирозина в крови.

Применяемый скрининг новорожденных на ФКУ по анализу крови на фенилаланин через несколько дней после рождения пред­назначен для своевременного начала лечения и предупреждения необратимых последствий. Однако в некоторых случаях результа­ты теста оказываются неправильными, так как распределения кон­центраций фенилаланина сыворотки у больных и здоровых ново­рожденных перекрываются, к тому же среди всех проходящих скрининг доля младенцев с ФКУ очень невелика, примерно 1 на 10 000 (рис. 2.9,Б). У некоторых новорожденных с ФКУ уровень фенилаланина находится в пределах нормы либо в связи с тем, что они еще не потребляют достаточного количества белка, либо пото­му, что они имеют такое сочетание аллелей, при котором заболева­ние протекает мягко. Вместе с тем у некоторых детей, не предрас­положенных к развитию ФКУ, регистрируются относительно вы­

сокие уровни фенилаланина, например, из-за нарушений метабо­лизма у матери. Результат теста принято считать положительным уже в нижней области патологических значений, несмотря на то что она перекрывается с областью нормальных показателей; сдела­но это для того, чтобы выявить максимально возможное число мла­денцев с ФКУ, даже если среди пяти детей с положительным ре­зультатом скрининга болезнь разовьется лишь у одного.

В неселективных популяциях больные часто не выявляются, потому что их доля среди здоровых относительно мала, а также из-за того, что результаты лабораторных тестов, полученные в по­пуляциях больных и здоровых людей, перекрываются.

Итак, если между нормой и патологией не существует четкой границы, и врач выбирает ее по своему усмотрению, то какими ос­новными правилами ему следует руководствоваться в случае при­нятия решения? Доказано, что целесообразно использование трех критериев оценки состояния как патологического: состояние должно быть необычным, проявляться болезнью и улучшаться при лечении. Эти три критерия не связаны между собой, поэтому, оценивая конкретный показатель, мы можем обнаружить, что по одним критериям он должен рассматриваться как патологичес­кий, а по другим - как нормальный.

Патология - необычное состояние

Норму принято рассматривать как наиболее часто встречаю­щееся, или обычное, состояние. Все, что случается часто, считает­ся нормальным и, наоборот, редкие события рассматриваются как патологические. Это статистическое определение, основанное на частоте изучаемого признака в определенной популяции. Как пра­вило, контрольная популяция состоит из лиц без заболевания, но это необязательно. Например, мы можем сказать, что вполне есте­ственно ощущать боль после операции или зуд при экземе.

Заманчиво было бы дать определение необычного в матема­тических терминах. Стандартный прием, используемый для раз­граничения нормы и патологии, состоит в том, чтобы договорить-

ся (в некотором смысле произвольно), что все значения признака, выходящие за два стандартных отклонения от средней величины, считаются патологическими. Если предположить, что рассматри­ваемое распределение приближается к нормальному (гауссову), то по 2,5% наблюдений, расположенных на каждом из концов кри­вой распределения, следует рассматривать как патологические.

Конечно, как уже указывалось, большинство биологических процессов описывается распределениями, отличными от нормаль­ного. Поэтому лучше представить необычные величины как часть (или процентиль) фактического распределения. Подобный под­ход позволяет непосредственно оценить, насколько редко встреча­ется тот или иной признак, не вдаваясь в предположения о форме его распределения.

Определение статистическими методами того, что есть норма, является общепринятым, однако, по ряду причин, такое определе­ние может давать нечеткие или ошибочные результаты.

Во-первых, если все значения, находящиеся за произвольным статистическим пределом (допустим, за 95-м процентилем), рас­сматривались как патологические, то распространенность всех бо­лезней должна быть одинаковой и составлять 5%. Это несовмести­мо с нашими обычными представлениями о частоте заболеваний.

Во-вторых, не существует соответствия между степенью ста­тистической "необычности" и болезнью вообще. Такое соответст­вие может быть специфичным только для каждого конкретного заболевания. Для некоторых показателей отклонение от обычного уровня может быть принято как определенное проявление болез­ни, если их значения находятся в самых крайних участках кривой распределения - после 95-го или даже после 99-го процентиля.

Пример, По мнению экспертов Всемирной организации здравоо­хранения (ВОЗ), у взрослых небеременных женщин уровень гемо­глобина (Hb) ниже 12 г/дл означает анемию. В Британском обсле­довании у 11% из 920 небеременных женщин в возрасте 20 - 64 лет уровень Hb был ниже 12 г/дл. Это в два раза чаще ожидаемой рас­пространенности, рассчитанной исходя из того, что ненормальной является величина, которая выходит за пределы двух стандартных отклонений [5]. Но были ли эти женщины с уровнем Hb ниже 12 г/дл "больны" из-за относительно низкого уровня Hb? Возмож­ны два варианта: низкий уровень Hb может либо вызывать симпто­мы анемии, либо быть проявлением какого-то скрытого серьезного заболевания.

Такие симптомы анемии, как усталость, головокружение и раз­дражительность, не были связаны с уровнем Hb, по крайней мере, когда он был выше 8,0 г/дл. Более того, у женщин с уровнем Hb от 8,0 до 12,0 г/дл назначение внутрь препаратов железа привело к по­

вышению уровня гемоглобина в среднем на 2,30 г/дл, но не ослаби­ло выраженность симптомов по сравнению с их выраженностью у женщин, принимавших плацебо. Что касается скрытого серьезного заболевания, то низкий уровень Hb может быть проявлением зло­качественного новообразования, хронической инфекции или рев­матического процесса. Но эти состояния наблюдаются лишь у очень небольшой доли женщин с низким уровнем Hb.

Таким образом, только при уровне Hb менее 8,0 г/дл, который был обнаружен менее чем у 1% женщин в обследованной популя­ции, анемия могла быть проявлением серьезной патологии.

В-третьих, риск заболевания коррелирует с показателями многих лабораторных тестов по всему диапазону их возможных значений, снизу доверху

Для “высоких нормальных" и "низких нормальных" значений уровня холестерина сыворотки, риск заболевания различается примерно в три раза.

В-четвертых, некоторые крайние, явно необычные значения, на самом деле предпочтительнее обычных. Это в первую очередь относится к величинам, находящимся вблизи нижней границы не­которых распределений. Вероятно, многие сочтут за благо иметь уровень креатинина сыворотки 0,4 мг/дл или систолическое арте­риальное давление 105 мм рт.ст. Оба значения необычно низкие, но они свидетельствуют лишь о том, что состояние здоровья у об­следуемого выше, а риск заболеть - ниже среднего.

И наконец, иногда пациенты могут быть явно больны, не­смотря на отсутствие отклонений результатов лабораторных диа­гностических тестов от обычных значений. Примерами служат ги­дроцефалия с низким внутричерепным давлением, глаукома без повышения внутриглазного давления, гиперпаратиреоз при нор- мокальциемии.

Патология - это болезнь

Более строгий подход к разграничению нормы и патологии состоит в том, чтобы называть патологическими те признаки, ко­торые обычно приводят к болезни, инвалидности или смерти, т.е.

Пример. Потребление какого количества алкоголя (этилового спирта) следует считать "нормальным"? Некоторые исследования показали U-образную зависимость между потреблением алкоголя и смертностью: высокая смертность среди воздерживающихся, низ­кая - среди потребляющих умеренно и высокая - среди потребля­ющих неумеренно (рис. 2.10). Было сделано предположение, что

Рис. 2.10. Связь патологии с заболеванием Соотношение между потреблением алкоголя и смертностью [Из Shaper A G ₁ Wannamethee О , Walker M Alcohol and mortality in British men explaining the U-shaped curve Lancet 1988,2 1267-1273]

снижение смертности при умеренном потреблении алкоголя (ниж­ний участок кривой) обусловлено повышением уровня липопроте­идов высокой плотности, оказывающих антиатерогенное действие. C другой стороны, когда люди заболевают, они сокращают потреб­ление алкоголя, что объясняет высокую смертность при низком по­треблении алкоголя [6]. Что касается высокой смертности при зна­чительном потреблении алкоголя, то здесь рассуждение проще: ал­коголь вызывает ряд смертельных заболеваний (болезни сердца, злокачественные новообразования, инсульт). Определение причин U-образности этой кривой позволит решить вопрос о том, действи­тельно ли полный отказ от потребления алкоголя столь же ненор­мальное явление, как пьянство.

Патология - значит поддающееся лечению

При некоторых состояниях, особенно таких, которые не со­провождаются жалобами (т.е. протекают бессимптомно), тот или иной признак следует считать патологическим только в случае, ес­ли лечение по поводу состояния, связанного с наличием этого признака, улучшает исход. Не любое состояние, связанное с повы­шенным риском негативного исхода, успешно поддается лечению:

ликвидация некоего состояния может не приводить к снижению этого риска, либо в силу того, что само по себе данное состояние является не причиной болезни, а лишь связанным с ней фактором, либо из-за необратимости уже происшедших изменений. Следует также учитывать, что сообщение пациенту о наличии у него болез­ни, может дать неблагоприятный психологический эффект, нео­правданный в том случае, если лечение не может улучшить ситуа­цию.

Представления о том, что считать излечимым, меняются со временем. В идеале, врачебные решения основываются на резуль­татах корректно выполненных клинических испытаний (см. гла­ву 8). По мере проведения новых испытаний и, следовательно, по­явления новых сведений, меняется отношение к вопросу о стадии болезни, при которой лечение считается эффективным. Напри­мер, накопленные данные о лечении больных артериальной гипер­тензией изменили представления о том, при каком давлении сле­дует проводить терапию. И по мере проведения исследований, оказалось, что чем ближе значения диастолического давления к норме, тем лучше эффект лечения.

Смещение к среднему

Когда результат теста слишком сильно отличается от нормы, врач склонен повторить анализ. Часто повторный результат ока­зывается ближе к норме. Почему это происходит? И следует ли этому доверять?

У пациентов, отобранных по крайним значениям в распреде­лении, при последующих измерениях можно в среднем ожидать значения, отклоняющиеся от нормы в меньшей степени. Это обусловлено чисто статистическими причинами, а не улучшени­ем состояния. Явление называется смещение к среднему(regres­sion to the mean).

Феномен смещения к среднему можно проиллюстрировать следующим образом (рис. 2.11). Пациентов сначала отбирают для включения в исследование или для дальнейшей диагностики и лечения из-за того, что результат первого тестирования показате­ля оказался выше произвольно выбранной точки разделения на кривой распределения некоего параметра, построенной для всех обследованных пациентов. Для некоторых из этих пациентов ре­зультат останется по другую сторону точки разделения и при по­следующих измерениях, потому что для них истинные значения действительно выше среднего. Однако для других, у которых при первоначальном обследовании были найдены повышенные зна-

Рис. 2.11. Смещение к среднему

чения, на самом деле характерны более низкие значения. Эти ли­ца были отобраны только в силу случайной вариации, из-за кото­рой в момент первого измерения у них были зарегистрированы высокие значения. При повторном измерении у этих пациентов определяются значения показателя более низкие, чем во время первого тестирования. Это явление определяет тенденцию к сме­щению среднего значения для всей подгруппы лиц, имевших при первом измерении значение признака выше точки разделения в сторону средней величины для всей популяции.

Таким образом, у пациентов, отобранных по необычно низко­му или высокому результату лабораторного теста, при повторном тестировании следует в среднем ожидать сдвига результатов к центру распределения. Более того, результаты повторных изме­рений будут все больше приближаться к истинному значению признака, а именно к тому, которое можно было бы получить при многократном повторении измерения у одного и того же пациен­та. Таким образом, проверенную временем практику повторения лабораторных тестов, результаты которых оказались патологиче­скими, и использования зачастую нормального результата по­вторного теста в качестве верного никак нельзя считать надуман­ной. Для этого есть как теоретические, так и эмпирические осно­

вания. Например, показано, что среди всех лиц, у которых при скрининге выявляется патологический уровень тироксина (Т4) в сыворотке, при повторном измерении у половины уровень тирок­сина оказывается нормальным [7]. Однако чем сильнее первона­чальные значения отклоняются от нормы, тем выше вероятность обнаружения патологии и при повторном тестировании.

Резюме

Клинические данные могут быть качественными, порядковы- ми или количественными. Хотя многие клинические данные вы­ражаются непрерывным рядом значений, по практическим сооб­ражениям они часто упрощаются до дихотомических (норма - па­тология) категорий. Оценки клинических показателей подверже­ны вариациям из-за ошибок измерения, а также различий в преде­лах одного или между несколькими индивидуумами. Метод изме­рения характеризуется достоверностью (действительно ли изме­ряется то, что предполагалось измерить?), воспроизводимостью (дают ли одинаковый результат повторные измерения одного и того же показателя?), диапазоном измеряемых значений, способ­ностью реагировать на изменения измеряемого параметра и ин­терпретируемостью.

Частотные распределения для клинических показателей име­ют разную форму и характеризуются центральной тенденцией и рассеянием.

Значения лабораторных показателей для здоровых и боль­ных часто перекрываются; вследствие этого, а также из-за относи­тельно низкой распространенности патологии в общей популяции часто бывает невозможно четко разграничить две группы пациен­тов по результатам однократного тестирования. Точка разделения, на которой заканчивается норма и начинается патология, выбира­ется произвольно и обычно связана с одним из трех критериев па­тологии: это состояние необычное с точки зрения статистики, оно проявляется в виде болезни и поддается лечению. Если отобраны пациенты с крайними результатами теста, то при повторении из­мерения результат чаще располагается ближе к центральной (нор­мальной со статистической точки зрения) области частотного рас­пределения - феномен, называемый смещением к среднему.

Литература

1. Feinstein A.R. The need for humanized science in evaluating medication. Lancet 1972;2:421-423.

2. Day E., Maddem L., Wood C. Auscultation of foetal heart rate: an assessment of its error and significance. Br MedJ 1968;4:422-424.

3. Morganroth J., Michelson E.L, Horowitz LN., Josephson M.E., Pearlman A.S., Dunkman W.B. Limitations of routine long-term electrocardiographic monitoring to assess ventricular ectopic frequency. Circulation 1978;58:408-414.

4. Elveback L.R., Guillier C.L., Keating ER. Health, normality, and the ghost of Gauss. JAMA 1970;211:69-75.

5. Elwood P.C., Waters W.E., Greene W.J.W., Sweetnam P. Symptoms and circulating hemoglo­bin level.J Chron Dis 1969;21:615-628.

6. Shaper A.G., Wannamethee G., Walker M. Alcohol and mortality in British men: explaining the U-shaped curve. Lancet 1988;2:1267-1273.

7. Epstein K.A., Schneiderman LJ., Bush J.W., Zettner A. The "abnormal" screening serum thy­roxine (T4): analysis of physician response, outcome, cost and health and effectiveness. J Chron Dis 1981:34:175-190.

Рекомендуемая литература

Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University. Clinical disagree­ment I. How often it occurs and why. Can Med AssocJ 1980;123:499-504.

Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University. Clinical disagree­ment II. How to avoid it and how to learn from one’s mistakes. Can Med Assoc J 1980;123:613-617.

Feinstein A.R. Clinicaljudgment. Baltimore: Williams & Wilkins, 1967.

Feinstein A.R. Problems in measurement, clinical biostatistics. St. Louis: CV Mosby, 1977.

Feinstein A.R. Clinimetrics. New Haven, CT: Yale University Press, 1987.

Koran L.M. The reliability of clinical methods, data and judgment. N Engl J Med 1975;293:642-646,695-701.

Mainland D. Remarks on clinical "norms". Clin Chem 1971;17:267-274.

Murphy E.A. The logic of medicine. BaltimoreiJohns Hopkins University Press, 1976.

Guyatt G.H., Feeny D.H., Patrick D.L. Measuring health-related quality of life. Ann Intern Med 1993:118:622-629.