Факторы, влияющие на формирование поствакцинального ИММУНИТЕТА

Термины «вакцинация» и «иммунизация» часто считают синонима­ми, что не совсем верно. Вакцинация — процедура введения вакцины, сама по себе иммунитета не гарантирующая, а иммунизация — процесс создания специфического иммунитета.

Рис. 3.Факторы, влияющие на формирование поствакцинального иммунитета

Факторы, зависящие от вакцины:

1. Соответствие вакцинного штамма циркулирующему возбуди­телю. Трудно получить эффективную вакцину, если у микроорганизма много антигенных вариантов (вирусы гриппа, риновирусы, ВИЧ, борре- лии, плазмодии), поэтому нет вакцин против многих вирусных инфекций и паразитарных заболеваний.

2. Наличие протективных антигенов. Основу каждой вакцины со­ставляют протективные антигены, представляющие собой лишь неболь­шую часть микроорганизма и обеспечивающие развитие специфического иммунного ответа. Протективные антигены могут являться белками, гли­копротеидами, липополисахаридо-белковыми комплексами. Они могут быть связаны с бактериальными клетками или секретироваться ими (экзо­токсины). У вирусов протективные антигены располагаются преимущест­венно в поверхностных слоях суперкапсида вириона.

3. Иммуногенность. При естественной иммунизации или введении живых и инактивированных вакцин организм отвечает на все виды анти­генов, входящих в состав микроорганизмов. При иммунизации химиче­скими, субъединичными, рекомбинантными, синтетическими и ДНК- вакцинами иммунитет менее полноценен, так как он формируется под влиянием только отдельных антигенов. Однако с точки зрения выработки протективного иммунитета последние вакцины имеют преимущество.

Методы повышения иммуногенности вакцины:

- выделение, очистка, модификация протективного антигена;

- направленная доставка антигена;

- применение адъювантов и создание депо антигена.

4. Степень очистки вакцины во многом определяет ее качество и снижение частоты побочных явлений при вакцинации. Для защиты от инфекции необходимо создание иммунитета к 1-2 главным антигенным детерминантам патогена. Однако современные технологии создания есте­ственных вакцин не позволяют приблизиться к такой высочайшей степени очистки.

Создание современных вакцин — высокотехнологичный процесс. Для получения протективных антигенов в достаточных количествах нара­батываются большие объемы биомассы микроорганизмов. Для выделения протективных антигенов используют нагревание, ультрафиолетовое облучение, фильтрацию, обработку формалином, фенолом, перекисью водорода, для очистки вакцин — методы изоэлектрического осаждения кислотами и щелочами, высаливания нейтральными солями, осаждения спиртом, сорбции и элюции, ультрафильтрации, хроматографии. При всех действиях в вакцине должна максимально сохраняться первоначальная структура протективного антигена и в то же время должна быть получена максимальная степень очистки препарата.

Хотя очистка вакцины от балластных веществ имеет принципиальное значение, примеси во многих вакцинах составляют до 90 %. Кроме основ­ного действующего начала, вакцины содержат балластные вещества: ком­поненты разрушенных микробных клеток, адъювант, консервант, напол­нитель, стабилизатор, компоненты питательных сред, на которых культи­вируются микроорганизмы. При этом в качестве консервантов, наполни­телей и стабилизаторов используются вещества, допущенные для введе­ния в организм человека. Консерванты входят в состав вакцин, произво­димых во всем мире. Они присутствуют в низких концентрациях и необ­ходимы для обеспечения стерильности препаратов.

5. Доза вакцины должна быть оптимальной, обеспечивающей про- тективный эффект.

Следствия неправильного подбора дозы антигена:

1) высокая доза может индуцировать:

а) аутоиммунные реакции в результате поликлональной активации лимфоцитов, стимулирования образования аутоантител и специфических клонов аутореактивных лимфоцитов;

б) иммунологическую толерантность;

2) низкая доза способствует сенсибилизации организма, которая может проявиться впоследствии аллергической реакцией у предрасполо­женных лиц при введении большой дозы белка или приеме его с пищей.

При относительных противопоказаниях иногда используют меньшую дозу антигена: АДС-М, АД-М, БЦЖ-М (М — minima). В таком случае вероятность побочных реакций и осложнений снижается, но иммунитет формируется менее напряженный.

6. Длительность антигенного раздражения. Многие антигены вызывают субоптимальный иммунный ответ. В то же время, чем дольше антигенное раздражение, тем напряженнее и длительнее иммунитет.

Для управления иммуногенностью вакцины применяют адъюванты (лат. ajuvare — помогать) — вещества или композиции веществ, которые при совместном введении с вакциной неспецифически усиливают иммун­ный ответ.

В историческом плане можно выделить период эмпирического поис­ка и применения адъювантов и научный период. Адъюванты, исполь­зуемые в первый период, создавали депо антигена (гидроокись алюминия, минеральные масла) либо активировали синтез цитокинов, регулирующих активность ИКК (адъюванты бактериального происхождения (клеточные стенки микобактерий, эндотоксин)). Классический пример — полный адъ­ювант Фрейнда: антиген заключают в водно-масляную эмульсию, в кото­рую добавляют убитые микобактерии или водорастворимый мурамилди- пептид, выделенный из активированных компонентов микобактерий. Эффекты полного адъюванта Фрейнда (повышение активности ТЬ, разви­тие ГЗТ, развитие аутоиммунных заболеваний) настолько сильны, что его применение на людях не допускается.

Научный период. Благодаря успехам молекулярной иммунологии, раскрытию фундаментальных принципов работы неклональной и кло­нальной систем иммунитета и их взаимодействия происходит:

а) совершенствование существующих адъювантов: лиганды для ТКР + известные депообразующие системы (SEPPIC: Montanide ISA720; Novartis: MF59; Syntex: SAF);

б) разработка новых препаратов:

- GlaxoSmithKline Biologicals: AS02 (эмульсия + MPL (малотоксич­ное производное липида А) + сапонин QS21 (производное коры южно­американского дерева Quillaja saponaria);

- Iscomatrix TM;

- CSL Limited(липиды + сапонин + детергент = самоформирующие- ся полые микрочастицы);

- Coley Pharmaceuticals(адъюванты на основе лигандов TLR).

Классификация адъювантов по происхождению:

1) минеральные (коллоиды (Al(OH)₃), кристаллоиды, растворимые соединения);

2) растительные (сапонины);

3) микробные структуры: корпускулярные (M. bovis, C. parvum и др.) и субъединичные: компоненты клеточной стенки (мурамилдипептид), ЛПС (пирогенал, продигиозан), рибосомальные фракции (рибомунил), нуклеиновые кислоты (нуклеинат натрия);

4) цитокины и пептиды тимусного (тактивин, тималин, тимоптин и др.) и костномозгового (миелопид) происхождения;

5) синтетические (полиэлектролиты, полинуклеотиды и др.);

6) структуры типа целевой эпитоп - ТЬ-эпитоп - ТКР-эпитоп;

7) искусственные адъювантные системы (липосомы, микрочастицы).

Механизмы действия адъювантов:

1. Изменение свойств антигена (агрегатной структуры, молекуляр­ной массы, полимерности, растворимости и др.).

2. Стимуляция АПК:

а) создание депо антигена, замедление его выделения из организма, повышение иммуногенности;

б) привлечение в место локализации антигена ИКК;

в) «адресная» доставка антигена АПК (макрофагам, дендритным клеткам).

3. Управление типом иммунного ответа:

а) программирование АПК на стимуляцию Th1∕2∕3∕17;

б) мобилизация ТЬ памяти для ответа на вакцинный антиген;

в) создание микроокружения определенного типа.

4. Управление интенсивностью иммунного ответа:

а) стимуляция локальной воспалительной реакции;

б) усиление ранних этапов иммунного ответа (активации, пролифе­рации и дифференцировки ИКК).

Побочное действие адъювантов:

- изменения (морфологические и биохимические) в месте введения вакцины и регионарных лимфоузлах;

- повышение сенсибилизирующих свойств вакцины;

- неспецифическая поликлональная активация клеточных реакций.

7. Кратность введения говорит о том, сколько раз и с каким интер­валом необходимо ввести вакцину для формирования иммунитета.

Первичная иммунизация (первое введение вакцины) называется праймингом.

Бустерная иммунизация — это вторичная, третичная и т.

Вакцинация может ограничиться праймингом (корь, эпидемический паротит, краснуха, туберкулез) либо состоять из прайминга и бустерных иммунизаций (полиомиелит, коклюш, дифтерия, столбняк, ВГВ). Бустер­ные иммунизации необходимы при введении слабоиммуногенных вакцин.

Интервалы между дозами при вакцинации строго регламентированы. Если через месяц ввести вакцину повторно, то титр антител быстро увеличивается, они дольше сохраняются в организме. При уменьшении интервала между прививками вакцина нейтрализуется антителами, выра­ботавшимися после ее первого введения. Увеличение интервала между прививками на качество иммунного ответа не влияет, но приводит к сни­жению иммунной прослойки. Такие дети могут заболеть раньше, чем им будет сделана повторная прививка. Если при введении вакцины очередная доза пропущена, вакцинацию следует провести при первой возможности, дополнительные дозы вакцины не вводят.

Вакцинация создает базовый иммунитет (так называемый грунд- иммунитет) и индуцирует развитие иммунологической памяти.

Ревакцинация — это гипериммунизация, т. е. повторное введение вакцины спустя определенный период времени после законченной вакци­нации, на фоне истощения иммунитета от предшествующей вакцинации. Ревакцинация направлена на поддержание иммунитета, выработанного предыдущими вакцинациями. График проведения ревакцинации более свободный, обычно она проводится через несколько лет после вакцина­ции. После ревакцинации развивается вторичный иммунный ответ и уро­вень антител увеличивается. Механизм объясняется действием клеток памяти, образовавшихся в ходе первичного иммунного ответа на антиген. Однако максимальное повышение концентрации антител при ревакцина­ции возникает только при невысоких исходных титрах антител. Высокий предшествующий уровень антител препятствует дополнительной их вы­работке и длительному сохранению, а в некоторых случаях наблюдается снижение титров антител в результате нейтрализации.

Интервалы между прививками при введении разных вакцин. Было замечено, что при одновременном применении нескольких вакцин иммунный ответ на них может меняться. Так, при одновременном приме­нении вакцин против желтой лихорадки и против холеры или вакцин про­тив желтой лихорадки и против кори иммунный ответ на одну или обе вакцины снижается. Кроме этого, их побочное действие может усиливать­

ся, установить причину побочных реакций в данном случае обычно не удается.

ВОЗ считает возможным введение нескольких вакцин в один день только в тех случаях, когда их эффективность и безопасность точно уста­новлены, что отражено в календаре прививок. При этом нельзя смешивать разные вакцины в одном шприце, так как это может привести к снижению их иммуногенности.

Если живые противовирусные вакцины не были введены в один день, то для предупреждения явления интерференции повторное введение воз­можно не ранее, чем через месяц. При уменьшении интервала эффектив­ность иммунного ответа на введение второй живой противовирусной вак­цины снижается, так как вакцинный штамм нейтрализуется белком ин­терфероном, синтез которого индуцируется введением первой противови­русной живой вакцины.

Факторы, зависящие от макроорганизма:

1. Состояние индивидуальной иммунореактивности определяется генотипом организма, в связи с чем в популяции всегда есть высоко реагирующие индивидуумы (≈20 %), умеренно реагирующие (≈50-70 %), ареактивные (не отвечающие на антиген) (≈10 %). Наличие иммунодефи­цита препятствует или делает невозможным формирование поствакци­нального иммунитета.

2. Возраст. Хуже поствакцинальный иммунитет формируется в пе­риоды физиологических иммунодефицитов: у маленьких детей и пожи­лых людей.

Однако в иммунной системе доношенного новорожденного в ответ на введение антигенов развивается иммунный ответ, в том числе клеточ­ный. Прививки следует проводить в раннем детском возрасте, когда уже существует риск возникновения инфекционных заболеваний, а пассивный материнский иммунитет постепенно утрачивается, и восприимчивость к возбудителям инфекционных заболеваний возрастает. Дети охвачены системой меднаблюдения в наибольшей мере, что позволяет:

- обеспечить иммунную прослойку, делающую вакцинацию эффек­тивной;

- осуществлять контроль за развитием побочных явлений при вакцинации.

Снижение эффективности поствакцинального иммунитета в пожилом возрасте обусловлено возрастной инволюцией тимуса и развитием клеточного иммунодефицита.

3. Состояние организма в целом. Перед вакцинацией нужно отве­тить на вопрос: готов ли организм к прививке? При подготовке к привив­ке необходимо учесть все факторы и выбрать оптимальный момент в со­стоянии здоровья индивидуума. Разрешение на прививку дает врач после

тщательного осмотра прививаемого. Медосмотр включает сбор анамнеза, в том числе аллергологического, опрос (прививаемого или его родителей) на наличие жалоб, термометрию, измерение частоты дыхания, пульса. Особое внимание следует уделить наличию сопутствующих заболеваний и очагов хронической инфекции. После медосмотра врач дает заключе­ние, что обследуемый практически здоров и письменное разрешение на прививку в индивидуальной карте пациента.

Пациентов с отягощающими анамнез факторами относят в группы риска по возможности развития поствакцинальных реакций и осложне­ний. Их вакцинация должна проводиться с использованием мер профи­лактики поствакцинальных осложнений (например, назначение десенси­билизирующих препаратов до и после вакцинации).

4. Наличие противопоказаний. Перечень противопоказаний к про­ведению прививок определен в инструктивно-методических документах. Медицинские противопоказания к проведению прививок подразделяются на три группы:

1) временные — до месяца:

а) острые заболевания. Согласно инструкции об организации проведения профилактических прививок, плановую вакцинацию проводят после нормализации температуры и исчезновения острых проявлений лег­ких респираторных или кишечных инфекций. Пациенты со среднетяже­лыми и тяжелыми формами лихорадочных заболеваний должны быть вакцинированы после острой фазы заболевания. Однако желательно про­водить вакцинацию не ранее месяца после заболевания, включая период реконвалесценции.

Прививки по эпидпоказаниям могут проводиться на фоне нетяжелых ОРВИ или ОКИ по решению врача;

б) обострение хронических заболеваний. Плановые при­вивки проводят после достижения полной или максимальной возможной ремиссии, в том числе на фоне поддерживающего лечения (кроме имму­носупрессивного). Очаги хронической инфекции необходимо санировать.

Прививки по эпидпоказаниям по решению врача могут проводиться в отсутствие ремиссии на фоне активной терапии основного заболевания. Основанием для принятия решения о прививках по эпидпоказаниям явля­ется сопоставление риска возникновения инфекционного заболевания и его осложнений, обострения хронического заболевания с риском осложнений после вакцинации;

2) длительные — от месяца до года:

а) недоношенные дети: вопрос о вакцинации решается индиви­дуально с учетом общего состояния ребенка при достижении им нормаль­ных возрастных весо-ростовых показателей (например, введение БЦЖ возможно при достижении массы тела 2500 г);

б) инфекционные заболевания:

- сразу после выздоровления от инфекционных заболеваний кожи, но для БЦЖ — не ранее чем через 6 мес.;

- не ранее 6 мес. после выздоровления: ВГА, менингококковая инфекция, ангина, тяжелая кишечная инфекция;

- не ранее 12 мес. после выздоровления: ВГВ, сепсис новорожден­ных, гемолитическая болезнь новорожденных;

- после выздоровления от открытой формы туберкулеза, по заклю­чению фтизиатра;

в) аллергические заболевания: прививки возможны через 6 мес. после исчезновения клинических симптомов аллергии. При нали­чии аллергического дерматита прививку можно делать, если как минимум 3 недели нет новых высыпаний;

г) другие заболевания: с осторожностью следует подходить к вакцинации лиц с декомпенсированными заболеваниями сердечно­сосудистой системы, прогрессирующими заболеваниями печени и почек, тяжелыми формами эндокринных заболеваний, аутоиммунными заболе­ваниями;

д) контакт с инфекционным больным: вакцинация возмож­на по окончании срока карантина или максимального инкубационного периода.

е) интервал между прививками при использовании составля­ет месяц, так как в процессе иммуногенеза на один антиген организм неспособен ответить на новое антигенное раздражение;

ж) предшествующее (последующее) введение имму­ноглобулина (плазмы или цельной крови) — вакцинация раз­решена за 6 недель до или через 3 мес. после введения иммуноглобулина (плазмы);

з) период беременности и кормления грудью, за исклю­чением прививок по эпидпоказаниям;

и) период адаптации в новом коллективе — месяц;

3) постоянные (абсолютные):

а) ко всем вакцинам:

- поствакцинальное осложнение на введение предыдущей дозы препарата (анафилактический шок в течение 24 часов после прививки, другие немедленные аллергические реакции, энцефалит или энцефалопа­тия, афебрильные судороги, келоидный рубец); при этом также противо­показаны сходные вакцины;

- указания в анамнезе на сильную поствакцинальную реакцию (повышение t до 40 °С и (или) инфильтрат ≥ 8 см) на предыдущую дозу;

б) ко всем живым вакцинам: первичные иммунодефициты, ВИЧ-инфекция, злокачественные новообразования, иммуносупрессивная и лучевая терапия;

в) к живым противовирусным вакцинам, выращенным на куриных эмбрионах, — аллергия на яичный белок, куриное или утиное мясо (живые коревая, паротитная, краснушная, противогриппозная вакцины, КПК);

г) к вакцинам, в качестве консервантов которых ис­пользованы антибиотики (обычно аминогликозиды), — анафилактическая реакция на антибиотики в анамнезе или выявленная сенсибилизация к антибиотикам (живые коревая, паротитная, краснушная, противогриппозная вакцины, КПК; инактивированные вакцины против полиомиелита и гепатита А);

д) к отдельным вакцинам:

- БЦЖ — недоношенность (масса тела менее 2500 г); осложненное течение поствакцинального периода, развившееся в течение года после первичного введения БЦЖ (БЦЖ-М); «вираж» пробы Манту, гиперерги- ческая или усиливающаяся реакция на туберкулин; туберкулез в анамнезе;

- АКДС — прогрессирующие заболевания нервной системы, эпи­лепсия, афебрильные судороги в анамнезе. В таких случаях используют АДС (АДС-М);

- вакцина против ВГВ — немедленные аллергические реакции на дрожжи.

Решение об установлении (отмене) временного медицинского проти­вопоказания принимает врач. Решение об установлении (продлении, отмене) длительного и постоянного медицинского противопоказания при­нимает комиссия. При наличии временных или длительных противопока­занийиммунизация проводится по индивидуальному графику. Лица, имеющие постоянные противопоказания, от прививок отстраняются.

Ложные противопоказания к иммунизации. На материалах много­численных исследований, проводимых в разных странах, доказано, что опасений перед вакцинацией больше, чем противопоказаний к ней. Часто прививки не проводятся необоснованно. Следует помнить, что у лиц с различной патологией инфекционные заболевания протекают тяжело, с серьезными осложнениями, не редки летальные исходы. Поэтому они должны быть привиты в первую очередь, в стадии ремиссии. При их им­мунизации предпочтение следует отдавать препаратам с уменьшенным содержанием антигенов (БЦЖ-М, АДС-М, АД-М).

Факторы, зависящие от внешней среды:

1. Общественно-политические. Миграция населения ведет к труд­ностям охвата населения прививками и соблюдения календаря, в резуль­тате иммунная прослойка снижается.

2. Соблюдение правил хранения вакцины. Транспортировка и хра­нение вакцин должны осуществляться с соблюдением требований «холо­довой цепи»: при доставке от места производства до места введения вак­цины должна непрерывно соблюдаться температура +2.. .+8 °С.

Растворители вакцин также необходимо хранить при температуре +2.+8 °С. В противном случае при разведении вакцины может развиться ее «температурный шок».

При нарушении условий хранения вакцины теряют свойства: их им­муногенность снижается, а реактогенность повышается. Вакцинация при этом не всегда бывает эффективной, а вероятность развития побочных явлений повышается.

Особо уязвимым звеном является транспортировка. Для транспорти­ровки вакцин необходимо использовать термоконтейнеры. Следует также применять меры, исключающие возможность замораживания вакцин и их растворителей.

На практике хранение вакцин — слабое и одно из наименее контро­лируемых звеньев во всей цепочке вопросов, связанных с вакцинацией. Радикальное решение этой проблемы находится в технической плоскости: каждая ампула должна иметь индикатор, навсегда меняющий цвет в си­туации, когда температура окружающей среды превысит +8 °С. Проще проконтролировать последний этап непосредственно перед вакцинацией. Вакцина должна быть извлечена из холодильника, затем ампулу (флакон) с вакциной отогревают в руках или помещают перед вскрытием в емкость с теплой водой (около 40 °С). На этикетке флакона отмечается дата и вре­мя вскрытия. Необходимо строго соблюдать сроки хранения вакцин после вскрытия ампул, забора вакцин из многодозовых флаконов.

3. Соблюдение техники вакцинации. Вакцинация проводится в спе­циальном кабинете специально обученным медработником. При проведе­нии прививки пациент должен лежать или сидеть во избежание падения в случае возникновения обморочного состояния. Прививку лучше делать утром. После прививки в ЛПУ должно быть обеспечено медицинское на­блюдение за вакцинированным в течение 30 минут, с целью оказания меди­цинской помощи в случае развития немедленных аллергических реакций.

Сведения о выполненной прививке вносят в медицинскую карту. В записи указывают дату прививки, название вакцины, страну производи­теля, дозу, серию препарата, срок годности, сведения о наличии или от­сутствии поствакцинальных реакций или осложнений. Далее привитой должен активно наблюдаться медработником в первые 3 дня после введе­ния инактивированных вакцин, а также на 5-6 и на 10-11 день после вве­дения живых вакцин. По окончании срока наблюдения за отдаленными поствакцинальными реакциями в медицинской документации делается запись о результатах меднаблюдения.

Дозировка и методы введения вакцины определяются в соответствии с инструкцией по ее применению. Неассоциированные вакцины вводят отдельными одноразовыми шприцами в разные участки тела. Лучше избе­гать введения двух вакцин в одну конечность (особенно, если одним из вводимых препаратов является АКДС). В тех случаях, когда приходится делать инъекции в одну конечность, то лучше это делать в бедро (из-за большей мышечной массы). Инъекции должны отстоять друг от друга не менее чем на 3-5 см, чтобы не перекрылись возможные местные реакции.

4. Медицинская грамотность населения. Вакцинируемые (их ро­дители) должны знать о важности иммунизации для предупреждения рис­ка развития заболевания, иметь всю информацию о вакцинах, их эффек­тах и противопоказаниях к прививкам.

5. Правильная подготовка к вакцинации и соблюдение поствак­цинального режима. Вероятность того, что поствакцинальный период будет неосложненным, максимальна при правильной подготовке к вакци­нации и соблюдении поствакцинального режима.

Не рекомендуется делать плановую прививку в непривычных, не­стандартных для вакцинируемого климатических условиях (аномальные погодные условия, предстоящая поездка).

На момент прививки вакцинируемый должен быть здоров (нормаль­ная температура, отсутствие жалоб и изменений в поведении (настроение, аппетит, сон). В идеале, а тем более при наличии сомнений, накануне при­вивки следует сделать общий анализ крови. Нельзя делать прививку, если был контакт с инфекционным больным.

Необходимо ограничить все социальные контакты за 2 дня до при­вивки и в течение 3 дней после нее (посещение многолюдных мест, при­глашение гостей и походы в гости). В день прививки необходимо свести к минимуму контакты в поликлинике. Во время пребывания в поликлини­ке для уменьшения вероятности заражения ОРВИ можно капать в нос каждые 15-20 минут по 2-3 капли в каждую ноздрю одного из солевых растворов (салин, физраствор) или использовать оксолиновую мазь.

Предупреждение инфицирования после вакцинации. После вакцина­ции необходимо ограничить контакты с больными. Это особо актуально, когда прививки проводятся в детских коллективах. Из этих соображений оптимально проводить вакцинацию в пятницу.

Нельзя делать прививку, если в течение суток перед прививкой у ре­бенка не было стула. Наличие запоров увеличивает риск побочных реак­ций после прививок. При отсутствии естественного опорожнения кишеч­ника накануне прививки необходимо сделать очистительную клизму или поставить глицериновую свечку.

Прием лекарственных препаратов. Прием накануне вакцинации не­которых лекарственных препаратов снижает иммунный ответ. За 2 дня до

прививки и в течение 7-10 дней после желательно не использовать анти­биотики, сульфаниламиды, кортикостероиды, цитостатики, не проводить рентгенологическое исследование, радиотерапию, исключить плановые операции в течение 40 дней (особенно при использовании живых вакцин).

Для пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом за 2-4 дня и в течение 2-4 дней после вакцинации рекомендован прием антигистаминных препаратов.

Условия труда и быта. Как минимум за неделю до прививки и неде­лю после прививки необходим щадящий режим: предупреждать стрессы, переутомление, перегревание, переохлаждение, заболевания, так как это ведет к появлению иммунодефицитного состояния и нарушает формиро­вание поствакцинального иммунитета.

Питание. Чем меньше нагрузка на кишечник, тем легче переносится прививка. Поэтому за 1-3 дня до вакцинации, в день ее проведения и на следующий необходимо ограничивать объем и концентрацию съедаемой пищи, не употреблять аллергенных продуктов (жирный бульон, яйца, рыба, цитрусовые, шоколад). Не рекомендуется менять рацион и режим питания за неделю до прививки и несколько недель после. Грудничку не вводить прикорм. Детей не кормить минимум час после прививки. В то же время в рационе вакцинированного должно быть достаточное ко­личество белков и витаминов, особенно в первую неделю после прививки.

Одевание. Нежелательно делать прививку сильно пропотевшему ребенку с дефицитом жидкости в организме. Если ребенок потный, его необходимо переодеть и хорошо напоить.

Прогулки на свежем воздухе — после прививки при нормальной тем­пературе тела, чем больше, тем лучше, сведя к минимуму контакты.

Купание. В день прививки лучше воздержаться от купания ребенка, затем — в обычном режиме. Если есть повышение температуры, ограни­читься гигиеническим протиранием влажными салфетками.

Закаливание. Закаливающие процедуры не проводить в день привив­ки и не начинать в течение недели после вакцинации.

Механизмы поствакцинального иммунитета

Молекулами, вызывающими формирование специфической невос­приимчивости к инфекционному заболеванию, являются протективные антигены возбудителя, введенные в организм в составе вакцин. Тип по­следней и наличие адъюванта имеют существенное значение в распреде­лении антигенов вакцины в организме.

Стадии распределения вакцинного антигена в организме:

1. Присутствие антигена в месте его введения. При введении ан­тигена около 20 % его подвергаются процессингу и презентации с помо­щью местных вспомогательных клеток (клеток Лангерганса, дендритных

клеток), которые затем мигрируют в регионарные лимфоузлы, селезенку, печень. Поступление ИКК не зависит от специфичности антигена, они проникают в ткань наряду с другими клетками. Антиген способствует на­коплению ИКК в месте введения благодаря увеличению кровотока и про­ницаемости кровеносных сосудов в воспаленной ткани. Также антиген вызывает локальную специфическую пролиферацию лимфоцитов.

2. Около 80 % антигена поступает через лимфатические сосуды в регионарные лимфоузлы, лимфу грудного протока и кровь. В регио­нарных лимфоузлах антиген также способствует накоплению ИКК. Там происходит интенсивный процесс расщепления антигена, образование пептидов и презентация их лимфоцитам в комплексе с антигенами ГКГС. Для этого в лимфоузлах присутствует большое количество дендритных клеток, во вторичных узелках пролиферируют и созревают В-лимфоциты, а в мозговых тяжах находятся Т-лимфоциты.

3. Фиксация антигена в различных органах (селезенке, печени), в которых также происходит процесс переработки и презентации антигена.

4. Элиминация антигена из организма.

Такое ступенчатое развитие иммунного процесса при введении вакцин должно обеспечивать формирование стойкого протективного иммунитета.

Формирование иммунного ответа на вакцины имитирует естест­венный инфекционный процесс. Основная роль в определении длительно­сти и интенсивности иммунного ответа принадлежит антигену. В зависи­мости от того, участвуют или нет Т-лимфоциты в процессе синтеза анти­тел, все антигены делятся на тимуснезависимые и тимусзависимые. Бактерии содержат Т-независимые и Т-зависимые антигены, вирусы — только Т-зависимые.

Для Т-независимых антигенов характерно многократное повторе­ние однородных детерминант на молекуле антигена. К Т-независимым антигенам 1-го типа относят бактериальные липополисахариды, обла­дающие митогенностью в отношении В-лимфоцитов. Ответ на эти анти­гены находится на грани поликлональной стимуляции, которая легко преодолевается при повышении концентрации антигена. При этом синте­зируются антитела разной специфичности, могут быть индуцированы аутоиммунные реакции. К Т-независимым антигенам 2-го типа относят полисахариды с повторяющимися эпитопами, например, пневмококковые. Они имеют множество точек взаимодействия с мембраной В-лимфоцитов.

Оба типа Т-независимых антигенов легко индуцируют антителообра- зование, однако образуются низкоаффинные IgM, иммунологическая па­мять не формируется. Кроме того, при ответе на Т-независимые антигены 2-го типа образуются IgG₂. IgG₂и IgM обладают нейтрализующей и ком-

плементсвязывающей активностью. Они слабо взаимодействуют с Fcy-ре­цепторами I и II типов, что ограничивает их защитную активность.

Иммунный ответ на Т-независимые антигены недостаточен у детей в возрасте до 2 лет. Для усиления иммуногенности Т-независимых анти­генов их конъюгируют с Т-зависимыми носителями (например, столбняч­ным или дифтерийным анатоксином).

Т-зависимыми антигенами являются поверхностные белки и поли­пептиды. Они индуцируют синтез антител и клеточный иммунитет. Важ­но, чтобы вакцины вызывали Т-зависимый иммунный ответ. В противном случае иммунный ответ будет кратковременным. Силу иммунного ответа индивида на конкретный Т-зависимый антиген определяют:

1) структура макромолекулярного комплекса, включающего в себя CD антиген, ТКР, презентируемый фрагмент антигена, CD4/CD8 молеку­лы, CD3 рецептор, молекулы клеточной адгезии;

2) процессы биогенеза этого комплекса на клеточной мембране.

Локализация Т-зависимого антигена вне или внутри клетки и его презентация в комплексе с молекулами ГКГС I или II класса являются ключевыми факторами для определения типа иммунного ответа организма.

Внутриклеточные антигены презентируются в комплексе с моле­кулами ГКГС I класса CD8+ цитотоксическим T-лимфоцитам. Внекле­точные антигены презентируются в комплексе с молекулами ГКГС II класса CD4+ Т-лимфоцитам. Решающая роль в выборе преобладающего типа ответа принадлежит поляризации хелперных CD4+ клеток типов Th1 и Th2. В свою очередь, поляризация определяется дозой и путем поступ­ления антигена, типом вспомогательных клеток, костимуляторами, участ­вующими в активации этих клеток, факторами микроокружения, особенно цитокинами. Th 1 продуцируют преимущественно ИЛ 2 и γ-интерферон, в то время как Th2 продуцируют ИЛ4, ИЛ5 и ИЛ10. Эффекторные меха­низмы Th 1-иммунного ответа стимулируют цитотоксические реакции и развитие ГЗТ. Специфичность механизмов защиты 'ПС-иммунного ответа обеспечивают антитела.

Поствакцинальный иммунитет — специфическая невосприимчи­вость к конкретному инфекционному заболеванию, появляющаяся в ре­зультате вакцинации.

Характеристика поствакцинального иммунитета:

- обеспечивается специфическими антителами, сенсибилизирован­ными лимфоцитами, лимфоцитами памяти;

- обычно формируется к 3-й неделе после вакцинации;

- по наследству не передается, хотя способность отвечать на анти­ген — наследственный признак;

- сохраняется длительно благодаря иммунологической памяти;

- уступает по напряженности постинфекционному иммунитету.

Генетический контроль поствакцинального иммунитета. Суще­ствует две системы генетического контроля поствакцинального иммуни­тета. Одна из них контролирует неспецифическую резистентность и зави­сит от функционального состояния макрофагов. Вторая обеспечивает раз­витие приобретенного иммунитета и ассоциирована с генами иммунного ответа, кодирующими первичную структуру рецепторов лимфоцитов и регулирующими клеточное взаимодействие.

Основными причинами слабой иммунной реакции на антиген явля­ются отсутствие у индивидуума антигена ГКГС, способного давать ком­плекс с пептидом антигена, и (или) отсутствие клона Т-лимфоцитов, спо­собных к распознаванию такого комплекса. Генетическая неотвечаемость часто проявляется отсутствием иммунного ответа против коротких пеп­тидов из 10-20 аминокислотных остатков. Отсутствие иммунного ответа из-за генетической ГКГС-рестрикции объясняет тот факт, что у части вакцинированных не наблюдается сероконверсия. Это присуще, в основ­ном, рекомбинантным вакцинам.

Периоды образования специфических антител в ответ на введе­ние вакцины (рис. 4):

Рис. 4.Динамика образования антител при первичном (А-прайминг) и вторичном (Б-бустерная иммунизация) введении антигена.

Периоды образования специфических антител (А. А. Воробьев и др., 2003): а — латентный; б — логарифмического роста; в — стационарный; г — снижения

- латентный («лаг»-фаза) — макрофаги перерабатывают антиген, представляют его Т-лимфоцитам, Тії активируют В-лимфоциты, последние превращаются в плазматические антителообразующие клетки, параллель­но образуются В-лимфоциты памяти. От введения вакцины до появления антител в сыворотке крови проходит от нескольких суток до 2 недель (время зависит от вида вакцины, способа введения и особенностей иммунной системы);

- роста («лог»-фаза) — экспоненциальное увеличение количества антител в сыворотке крови продолжительностью от 4 дней до 4 недель;

- стационарный — количество антител поддерживается на посто­янном уровне;

- снижения — после достижения максимального титра антител происходит его снижение, причем сначала относительно быстро, а затем медленно. Длительность фазы снижения зависит от соотношения скоро­сти синтеза антител и их полураспада. Когда снижение уровня протектив- ных антител достигает критического, защита падает, и становится воз­можным заболевание при контакте с источником инфекции. Поэтому для поддержания напряженного иммунитета часто необходимо вводить бус­терные дозы вакцины.

При первичном иммунном ответе на антиген в основном продуциру­ются IgM, при вторичном — плазматические клетки переключаются с продукции IgM на более зрелые изотипы и продуцируют антитела классов IgG, IgA или IgE с более высоким сродством к антигену. IgG наи­более полно проходят фазы созревания аффинитета. Они нейтрализуют экзотоксины, активируют комплемент и обладают высоким сродством к Fc-рецепторам всех типов. Нейтрализация и удаление свободных пато­генов осуществляется путем их опсонизации и последующего фагоцитоза. IgG являются также важным фактором борьбы с внутриклеточными пато­генами. Опсонизируя клетки, IgG делают их доступными для антителоза­висимого клеточного цитолиза.

Регуляция уровня иммунного ответа определяется соотношением в организме антигена и специфичных к нему антител различных изотипов. Инструментом этой регуляции служат иммунные комплексы. На началь­ных этапах в их составе преобладают антигены, а антитела представлены преимущественно изотипом IgM. В последующем в составе иммунных комплексов доминируют антитела изотипа IgG.

Иммунные комплексы выполняют функцию иммуногена более активно, чем свободный антиген, так как активнее захватываются макро­фагами, благодаря наличию на их поверхности Fc-рецепторов. Ранние иммунные комплексы способствуют усилению иммунного ответа. Это обусловлено наличием в их составе IgM, способного взаимодействовать с Fcμ-рецепторами дендритных клеток, макрофагов и лимфоцитов.

Иммунологическая память — способность иммунной системы от­вечать на повторный контакт с антигеном быстрее, сильнее и длительнее по сравнению с первичным ответом. Иммунологическая память обеспечи­вается клетками памяти — длительно живущими субпопуляциями ан- тигенспецифических T- и B-клеток, быстрее реагирующими на повторное введение антигена. Они находятся на стадии G₁клеточного цикла, т. е. вышли из стадии покоя G₀и готовы к быстрому превращению в эффек­торные клетки при очередном контакте с антигеном.

В процессе превращения наивных Т-клеток в клетки памяти наиболее сильные изменения происходят в клеточном маркере CD45, который обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки при формировании анти- генраспознающего комплекса. В отличие от наивных клеток, клетки па­мяти активируются при более низких концентрациях антигена, обладают специфической хемотаксической активностью, вырабатывают преимуще­ственно эффекторные цитокины.

Иммунологическая память, особенно память Т-лимфоцитов, очень стойкая, благодаря чему удается искусственно формировать длительный противоинфекционный иммунитет. Преобладающее направление разви­тия вторичного иммунного ответа закодировано в субпопуляционной принадлежности Т-клеток памяти и последующей их дифференцировке в Th1 или Th2.

Вторичный иммунный ответ характеризуется следующими признаками:

1. Более раннее развитие иммунных реакций по сравнению с пер­вичным ответом.

2. Уменьшение дозы антигена, необходимой для достижения опти­мального ответа.

3. Увеличение напряженности и длительности иммунного ответа.

4. Усиление гуморального иммунитета: увеличение количества антителообразующих клеток и циркулирующих антител, активация ТІ12 и усиление выработки ими цитокинов (ИЛ 3, 4, 5, 6, 9, 10, 13), сокращение периода образования IgM, преобладание IgG и IgA.

5. Повышение специфичности гуморального иммунитета в результа­те феномена «созревания аффинности» (внесения случайных мутаций в гены гипервариабельных участков Ig при размножении В-лимфоцитов, стимулированных антигеном) и усиления конкуренции за антиген (более аффинные В-клеточные рецепторы дольше стимулируются).

6. Усиление клеточного иммунитета: увеличение числа антигенспе- цифических Т-лимфоцитов, активация ТІ11 и усиление выработки ими цитокинов (Y-интерферона, ФНО, ИЛ2), повышение аффинности антиген- специфических рецепторов Т-лимфоцитов.

Вторичный иммунный ответ недостаточно выражен, если:

- для иммунизации используется слабый антиген;

- в организме присутствуют пассивно введенные или активно при­обретенные антитела;

- антиген вводят пациенту с иммунодефицитом;

- вакцинируют детей раннего возраста.