Основные факторы, влияющие на эффективность программ донорства ооцитов

Современные подходы к проведению КОС

Программы ЭКО/ИКСИ включают в себя огромное количество факторов, влияющих на успешный исход лечения бесплодия. В случаях использования донорства ооцитов важную роль играет овариальный резерв, оценку которого проводят по концентрации ФСГ, числу антральных фолликулов и уровню антимюллерова гормона (АМГ).

Для проведения КОС в программах ВРТ возможно применение нескольких групп лекарственных препаратов:

- гонадотропные препараты (мочевые и рекомбинантные ФСГ и ЛГ)

• Менотропины (мочевые препараты, содержащие ФСГ и ЛГ)

• Рекомбинантные препараты (высокоочищенные фоллитропин-бета, фоллитропин-альфа)

- подавление собственной продукции ФСГ и ЛГ, которое осуществляется путем введения агонистов гонадотропин рилизинг гормона (а-ГнРГ) либо антагонистов Г нРГ (ант-Г нРГ)

- Антиэстроген - Клостилбегит (КБ)

- запуск (триггер) финального созревания яйцеклеток после достижения фолликулами определенных размеров

С 1981 года A.

Jones et al. (1982), Garcia at al. (1983) успешно использовали стимуляцию овуляции кломифен цитратом в сочетании с человеческим менопаузальным гонадотропином [23,24]. Все большее число исследователей обращают внимание на применение протоколов стимуляции: кломифен в сочетании с р- ФСГ и ант-ГнРГ. По данным литературы, кломифен в сочетании с гонадотропными гормонами повышает эффективность индукции овуляции [59].

Первые лекарственные препараты на основе гонадотропных гормонов появились в 40-х годах. В 1958 году Бруно Люненфельд впервые успешно проводил стимуляцию овуляции с помощью гонадотропинов, экстрагированных из человеческого гипофиза. Однако, только с 80-х годов индукция овуляции препаратами человеческого менопаузального гормона (чМГ) прочно вошла в клиническую практику [10,31,32,33,34,35].

По данным литературы, при сравнении различных препаратов ФСГ, выявлено, что производство рекомбинантных гонадотропинов (ГТ) имеет ряд преимуществ перед получением препаратов ФСГ из мочи, р-ФСГ не содержит вирусных, белковых, углеводных, стероидных примесей и загрязнений из мочи; в препарате отсутствует даже следовая ЛГ-активность. Кроме того, препарат обладает относительно щелочным изогормональным профилем, что обуславливает его высокую биоактивность [96]. После регистрации р-ФСГ в странах Европейского сообщества и США, были проведены дополнительные клинические исследования. В настоящее время опубликованные результаты применения р-ФСГ в программах ВРТ включают более 1000 супружеских пар в 25 Центрах ЭКО 13 стран [122,187].

Однако следует обратить внимание на то, что в литературных источниках отмечают, что концепция безусловной пользы замены в программах ВРТ препаратов чМГ на р-ФСГ стала подвергаться вполне обоснованному сомнению, поскольку положение о превосходстве препаратов р-ФСГ над менотропинами по критерию позитивного влияния на результаты лечения было опровергнуто в исследованиях ученых Aflan M., Coomarasamy A., Nazzaro A., Salerno A., Ziebe S., Kersti lundin K., Janssens R.

В свою очередь, открытие структурных аналогов гонадолиберина явилось новой эрой в развитии ВРТ, так как позволило эффективно предотвратить спонтанную пиковую секрецию ЛГ при стимуляции овуляции и дало возможность «управления» программами индукции суперовуляции [56,63]. Агонисты и антагонисты ГнРГ были получены одновременно в 1972 году. Вследствие действия экзогенных ГнРГ наступает фаза «десенситизации» [33,112,190]. Действие а-ГнРГ складывается из двух фаз: в начале введения препарата по принципу прямой регуляции в аденогипофизе происходит значительное усиление секреции ГТ (ФСГ в 2 раза, ЛГ в 4 раза). Этот период называется фазой активации, которая длится 12-14 дней. При продолжающемся действии препарата происходит потеря функциональной активности связанных с а-ГнРГ рецепторов на поверхности клеток аденогипофиза, то есть рецепторы теряют способность отвечать на секреторные сигналы. Вследствие падения уровня ГТ в крови наблюдается блокада функциональной активности яичников, сопровождающаяся резким снижением концентрации эстрадиола в крови - фаза «десенситизации» [22,45,46].

После прекращения введения и окончания действия а-ГнРГ спонтанная гипофизарная и яичниковая секреторная активности быстро восстанавливаются [15,23,33,35]. Таким образом, предотвращение преждевременного пика ЛГ, улучшение фолликулогенеза ведут к получению большого количества ооцитов и, соответственно, эмбрионов, пригодных для переноса в полость матки [33,13,119].

Кроме препаратов а-ГнРГ в арсенале врачей ВРТ имеются антагонисты- ГнРГ, которые быстро вызывают блокаду гонадотропной функции гипофиза. В России данная группа лекарственных препаратов впервые появились в 2002 г. В литературе нет четко прописанных показаний для применения того или иного протокола контролируемой овариальной стимуляции [21,23]. Следует отметить, что вопрос о возможном различном влиянии протоколов с описанными выше лекарственными препаратами на результаты программ ЭКО/ИКСИ продолжает оставаться открытым, что связано с расхождениями при сопоставлении результатов, полученных разными исследователями.

исследованию FIVNAT (French In Vitro National), применение в неселективной популяции во Франции длинного протокола с а-ГнРГ обеспечивало несколько большую (на 5,4%, р 0,05). Авторы Daniel Bodri, Sesh kamal Sunkara в 2010г. при проведении метанализа по сравнению применения протокола с а-ГнРГ и протокола с включением ант-Г нРг не выявили достоверных различий при сравнении двух протоколов овариальной стимуляции в донорских программах [95]. В свою очередь, в рандомизированном исследовании 2010 г., которое проводили по

сопоставлению исходов программ ЭКО/ИКСИ ДО при использовании в протоколах КОС ант-ГнРГ и а-ГнРГ, достоверных различий выявлено не было при использовании данных препаратов [94].

Необходимо, также, обратить внимание и на современный препарат продленного действия, который является последним достижением в научных разработках в области гонадотропинов. Корифоллитропин-альфа - рекомбинантный пролонгированный - ФСГ (КФ-альфа), который является представителем нового поколения гонадотропинов. Данный лекарственный препарат разработан таким образом, что обеспечивает стабильную длительную стимуляцию созревания фолликулов, обладая фармакодинамическим профилем, сходным с р-ФСГ, но при этом со значительно более продолжительным временем активности [106]. Молекула корифоллитропина-альфа состоит из альфа - субъединицы и гибридной бета - субъединицы, созданной посредством объединения бета-субъединицы ФСГ с карбокси-терминальным пептидом - это последние 29 аминокислот бета- субъединицы молекулы ХГЧ [110]. Рекомбинантный белок, полученный в результате такого слияния, корифоллитропин-альфа обладает более длительным временем всасывания, продленным временем полураспада в кровотоке (69 часов) и усиленной биоактивностью по сравнению с эндогенным ФСГ [106,110,199]. Благодаря способности инициировать и поддерживать рост и развитие нескольких фолликулов в течение целой недели, однократное введение рекомендованной дозы корифоллитропина- альфа позволяет заменить 7 первых инъекций ежедневно вводимых препаратов ФСГ при лечении в протоколах с ант-ГнРГ [106].

Исследование Engage, проведенное компанией Organon, выявило, что при использовании препарата, пролонгированного ФСГ родились 355 детей, а при применении р-ФСГ в контрольной группе -315. Частота преждевременных родов составила 27,6% в каждой группе, со сроками досрочного родоразрешения от 23,6 до 36,9 недель в группе пролонгированного ФСГ и от 25,6 до 36,9 недель в контрольной группе с применением р-ФСГ.

Таким образом, на данный момент, нет возможности сделать окончательный вывод в отношении преимуществ и недостатков сопоставляемых протоколов КОС в программах ДО [37,39,230].

По данным современных источников литературы, при выборе контролируемой овариальной стимуляции для доноров ооцитов необходимо учитывать не только показатели овариального резерва, но и предполагать эффективность, удобство проведения КОС и безопасность проводимой программы с максимальным исключением осложнений ЭКО/ИКСИ ДО.

1.3