Эффективность лечения

К вмешательствам по первичной профилактике относятся вакцинация (например, введение противостолбнячной сыворотки для профилактики столбняка), назначение лекарственных препа­ратов (например, аспирина для предупреждения инфаркта мио­карда), консультирование по коррекции образа жизни (например, помощь в отказе от курения или рекомендации по употреблению пищи с низким содержанием холестерина).

Пример, В рамках программы борьбы с курением оценивались две стратегии психологической помощи - групповые занятия про­должительностью 1 ч, индивидуальные беседы по 10-20 мин, то и другое еженедельно в течение 8 нед; обе формы консультирования сочетались с заместительной никотиновой терапией [11,12]. По сравнению со случайным образом отобранной контрольной груп­пой, психологическая помощь была эффективна: ¹∕3 пациентов пре­кратили курить за 6 мес наблюдения. Однако среди пациентов, кон­сультировавшихся индивидуально, от курения отказались ме­нее 20%. Кроме того, авторы обнаружили, что для тех, кто время от времени продолжал курить в течение первых 2 нед программы, вы­сока вероятность неудачи лечения через 6 мес.

Меры вторичной профилактики обычно те же, что и при ле­чении. Аналогично мерам первичной профилактики они должны быть эффективны. Если не существует эффективного раннего ле­чения, то скрининг в отношении такого заболевания не оправдан, независимо от того, насколько легко оно обнаруживается. В этом случае раннее выявление не помогает пациенту, а всего лишь уве­личивает время, в течение которого он знает о своей болезни.

Другой критерий, важный для оценки мер вторичной профи­лактики, определяет, улучшится ли исход, если болезнь обнаруже­на при скрининге на бессимптомной стадии, а не позднее, когда появились симптомы и пациент сам обратился к врачу. Если в обе­их ситуациях исход одинаков, то скрининг не нужен.

Пример, Исследовалось влияние скрининга на исходы рака лег­кого [13]. Каждые 4 мес проводился скрининг у курящих мужчин, включая рентгеноскопию грудной клетки и цитологическое иссле­дование мокроты. Выявленные и соответственно сразу получившие лечение больные не отличались по исходам от больных в группе, где скрининг не проводился: смертность от рака легкого составила (на 1000 человеко-лет наблюдения) 3,2 в группе, прошедшей скрининг, против 3,0 в группе, где скрининг не проводился. Таким образом, раннее обнаружение и лечение помогли больным раком легкого не больше, чем лечение, начатое при появлении симптомов.

Систематические ошибки All Caps

Как отмечалось в главе 7, наилучший метод оценки эффек­тивности лечения - рандомизированное контролируемое испыта­ние. Это справедливо для всех видов вмешательств, но особенно - для раннего лечения после скрининга. Для определения эффек­тивности профилактических мероприятий обычно требуются го-

ды наблюдений за большим числом людей. Например, раннее ле­чение после скрининга на рак толстой кишки может уменьшить летальность при этой локализации рака приблизительно на ¹∕3, но чтобы выявить этот эффект, потребовалось 13-летнее проспектив­ное наблюдение [5].

Тщательные исследования необходимы также из-за система­тических ошибок. Ниже описано три специфических вида систе­матических ошибок в исследованиях эффективности программ скрининга.

Систематическая ошибка, обусловленная задержкой диагностики

Задержкой диагностики(lead time) называется период между моментом обнаружения заболевания при скрининге и моментом, когда диагноз был бы поставлен, если бы пациент обратился к вра­чу по поводу появившихся симптомов (рис. 8.4). Величина за­держки диагостики для каждого заболевания зависит как от био­логической скорости его прогрессирования, так и от способности теста к раннему обнаружению болезни. Если задержка диагности­ки очень мала, что соответствует современной ситуации для рака легкого, то лечение больных, выявленных при скрининге, не будет более эффективным, чем лечение, начатое после появления симп­томов. C другой стороны, если задержка диагностики велика, как это бывает при раке шейки матки (прогрессирование карциномы in situ до клинического проявления инвазивного рака происходит в среднем в течение 30 лет), то лечение больных, выявленных при скрининге, может быть очень эффективным.

Рис. 8.4. Влияние сроков диагностики на выживаемость после скрининга заштрихованные участ­

ки соответствуют продолжительности жизни после установления диагноза (Д)

Каким образом задержка диагностики может привести к по­явлению систематической ошибки в исследовании, посвященном эффективности раннего лечения?

Благодаря скринингу, болезнь обнаруживается раньше, чем это могло бы произойти после появления симптомов (см. рис. 8.4). В результате при смертельном заболевании средняя продолжи­тельность выживания от момента постановки диагноза окажется в среднем больше у пациентов, выявленных при скрининге, чем у выявленных при начавшихся симптомах, даже если раннее лече­ние не более эффективно, чем лечение в стадии клинических про­явлений.

Для того чтобы избежать систематической ошибки, обуслов­ленной задержкой диагностики(lead time bias), следует изучать как группу, прошедшую скрининг, так и контрольную группу и сравнивать возрастные показатели смертности, а не выживае­мость от момента установления диагноза. Эффективность ранней диагностики и лечения рака толстой кишки можно считать дока­занной, поскольку исследования показали, что среди подвергаю­щихся скринингу летальность ниже, чем в сравниваемой кон­трольной группе [5].

Систематическая ошибка, обусловленная быстрым прогрессированием болезни

Систематическая ошибка, обусловленная быстрым прогрес­сированием болезни(length time bias) (рис. 8.5, 8.6) может возник­нуть в скрининговых исследованиях вследствие того, что доля ди­агностированных при скрининге медленно прогрессирующих за­болеваний больше, чем их доля в обычной клинической практике. За счет включения в исследование большего числа случаев с мед­ленно растущим раком будет казаться, что скрининг и раннее ле­чение более эффективны, чем обычное лечение.

Систематическая ошибка, обусловленная быстрым прогрес­сированием болезни, возникает следующим образом. Скрининг эффективнее при медленном прогрессировании болезни. Однако скорость развития злокачественных новообразований варьирует в широких пределах. Некоторые формы прогрессируют медленно, другие - очень быстро. Скрининговые тесты будут в основном об­наруживать медленно растущие опухоли, поскольку в этих случа­ях появлению симптомов предшествует более длительный пери­од. При быстром развитии опухоли, наоборот, больше вероят-

Рис. 8.5. Систематическая ошибка, обусловленная быстрым прогрессированием болезни Быст­ро прогрессирующие болезни, при которых от возникновения (О) до появления симптомов и ус­тановления диагноза (Д) проходит мало времени, с меньшей вероятностью будут обнаружены при скрининге

Рис. 8.6.

ность, что появятся симптомы и будет установлен диагноз в ин­тервале между обследованиями. Следовательно, при скрининге существует тенденция к обнаружению опухолей, исходно имею­щих более благоприятный прогноз. Вследствие этого летальность при злокачественных новообразованиях, выявляемых при скри­

нинге, может быть ниже, чем летальность в обычной практике, од­нако это не связано с эффективностью скрининга.

Систематическая ошибка, обусловленная несоблюдением назначений

Третий основной тип систематических ошибок в исследова­ниях эффективности профилактического лечения - это система­тическая ошибка, обусловленная несоблюдением назначений(com­pliance bias). Она зависит от тщательности выполнения пациента­ми врачебных предписаний. У пациентов, точно соблюдающих схему лечения, наблюдается тенденция к лучшему прогнозу неза­висимо от проведения скрининга. Если исходы в группе участву­ющих в программе скрининга добровольцев сравниваются с исхо­дами в другой группе лиц, то более благоприятные результаты у добровольцев могут быть обусловлены не самим лечением, а дру­гими факторами, связанными с выполнением назначений.

Пример, В исследовании эффективности программы сохранения здоровья экспериментальная группа пациентов приглашалась, а группа сравнения не приглашалась на ежегодные обследования [14]. Однако через какое-то время некоторые пациенты контроль­ной группы обратились с просьбой о проведении им периодических обследований. При этом среди пациентов контрольной группы, про­ходивших обследования по доброй воле, летальность была более низкой, чем у пациентов, которых специально приглашали на скри­нинг (рис.

Для предотвращения систематических ошибок, обусловлен­ных скоростью развития болезни или степенью соблюдения вра­чебных предписаний, следует проводить рандомизированные кон­тролируемые испытания, поскольку они учитывают все исходы в группах независимо от метода диагностики или степени готовнос­ти пациентов к сотрудничеству. Популяции пациентов при слу­чайном распределении на экспериментальную и контрольную группы должны в среднем содержать примерно одинаковое число больных с медленным и быстрым прогрессированием опухоли и иметь сравнимую степень готовности к сотрудничеству. Затем эти группы можно будет проследить во времени, оценивая показатели смертности, а не выживаемости, чтобы избежать систематической ошибки вследствие задержки диагностики.

Поскольку рандомизированные контролируемые испытания сложны, продолжительны и дороги, исследователи иногда пыта­ются использовать для изучения методов профилактики и эффек-

Рис. 8.7 Эффект готовности к сотрудничеству у пациентов в программах скрининга Контрольная группа пациентов (ф) имеет более низкое отношение стандартизованной летальности (отношение наблюдаемого числа смертей к ожидаемому стандартизованное по возрасту), чем эксперимен­тальная группа, прошедшая скрининг (О), однако контрольная группа состоит только из лиц, кото­рые сами просили их обследовать, в то время как экспериментальная группа включает в себя всех лиц, которым скрининг был назначен [Friedman GD et al J Chron Dis 1986,39 453 - 463]

тивности лечения после скрининга другие виды исследований - когортные (см. главу 5) или исследования случай-контроль (см. главу 10).

Пример. Для того чтобы установить, снижается ли благодаря пе­риодическому скринингу летальность при раке толстой кишки, ло­кализованного в пределах досягаемости сигмоскопии, J.V. Selby et al. [15] сопоставили частоту скрининговой сигмоскопии за предыду­щие 10 лет у пациентов, умерших от рака толстой кишки, и среди выживших, подобранных с учетом возраста и пола. Чтобы устра­нить систематические ошибки, обусловленные задержкой диагнос­тики и скоростью развития заболевания, исследовали влияние скрининга только у тех пациентов, о которых было достоверно изве­стно, умерли они от рака толстой кишки (экспериментальная груп­па) или нет (контрольная группа). Для устранения систематической ошибки, обусловленной степенью готовности к сотрудничеству, ав­торы стандартизовали результаты по числу периодических обследо­ваний, в которых участвовал каждый пациент. Результаты стандар­тизовались также с учетом других факторов, которые могли бы спо­собствовать как более частому скринингу, так и повышению вероят­ности развития рака толстой кишки. Оказалось, что пациенты, кото­рые умерли от рака с локализацией в прямой кишке или дистальном отделе ободочной кишки, реже подвергались обследованию с помо­щью сигмоскопии за предыдущие 10 лет (8,8%), чем пациенты кон­трольной группы (24,2%); раннее лечение, начатое вслед за сигмо- скопией, предотвратило почти 60% случаев смерти от рака дисталь-

ного отдела толстой кишки. Поскольку при локализации опухоли выше уровня досягаемости сигмоскопии летальность в группе боль­ных, прошедших скрининг, была такой же, как в контроле, авторы сочли это еще одним доказательством эффективности скрининга.

Часто для оценки эффективности скрининговых программ применяется метод изучения серий случаев, когда группа участни­ков скрининга прослеживается во времени. Однако этот метод в данном случае непригоден, поскольку получаемые результаты подвержены всем видам систематических ошибок, обсуждавшихся ранее (подробнее о методе изучения серий случаев см. в главе 10). Вред и польза профилактики

Пропаганда здорового образа жизни и профилактика заболе­ваний приобретают все большую популярность. Разумеется, мак­симальное сохранение здоровья людей - достойная цель, но, как показано в этой главе, за ней стоят сложные теоретические постро­ения. Следует учитывать, что мероприятия по поддержанию здо­ровья способны нанести вред, хотя и непреднамеренный. Профи­лактические меры стоят денег, отнимают у пациента время и при­чиняют неудобства. В худшем варианте у некоторых пациентов могут возникнуть серьезные осложнения, связанные либо с самим скрининговым тестом, либо с побочными эффектами последую­щих тестов и лечения - особенно у пациентов с ложноположи­тельным результатом. Кроме того, ложноположительные резуль­таты могут оказать отрицательное психологическое воздействие. Таким образом, врачи должны располагать надежными данными о пользе и вреде профилактических мероприятий. Одних добрых намерений здесь недостаточно.

Прежде чем проводить профилактическое мероприятие, осо­бенно если оценка его специалистами неоднозначна, врач должен обсудить с пациентом все доводы "за" (вероятность известных и предполагаемых благоприятных эффектов для здоровья) и "про­тив" (вероятность отрицательных последствий).

Пример. Хотя скрининг с использованием физикального иссле­дования и маммографии по поводу рака молочной железы повсеме­стно рекомендован для женщин старшего возраста, существуют раз­ногласия относительно его применения у женщин в возрасте 40 - 49 лет. Рандомизированные контролируемые испытания показали, что скрининг в этой возрастной группе малоэффективен, хотя про­филактический эффект, равный примерно 15%, сохраняется в тече­ние многих лет. Мнения разных групп экспертов неоднозначны. При обсуждении этой проблемы с пациенткой следует объяснить как пользу, так и вред скрининга (рис. 8.8). Такой подход не только наиболее честен по отношению к больной, но и помогает ей понять

Рис. 8.8. Оценка пользы и вреда скрининга Результаты 10-летнего ежегодного проведения мам­мографии 1000 женщинам (исходный возраст 40 лет)

ситуацию, принять осознанное решение. Анализ эффективности за­трат позволяет формализовать подход к внедрению профилактиче­ских программ администраторами системы здравоохранения [16].