РЕВМАТИЧЕСКИЕ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Ревматические паранеопластические синдромы наиболее часто возни­кают при низкодифференцированных злокачественных новообразованиях эпителиального происхождения и опухолевом поражении иммунной сис­темы.

Ревматические ПНС могут предшествовать возникновению местных симптомов опухоли за несколько месяцев или даже лет, могут развиваться на фоне клинической картины опухоли. Эти синдромы не находятся в пря­мой зависимости от объема опухоли и количества метастазов. Один и тот же ревматический ПНС может быть признаком опухоли различной локали­зации и неодинакового морфологического строения. Однако для метаста­зирующих и рецидивирующих опухолей характерна однотипность ревма­тических симптомов и исходной опухоли. В некоторых случаях они возни­кают после оперативного лечения злокачественного новообразования (в том числе иногда через несколько лет), что может быть связано с развити­ем метастазов первичной опухоли либо с появлением нового очага злока­чественного роста той же или другой локализации. Отмечено также, что у одного и того же пациента последовательно возникающие на протяжении жизни (метахронные) опухоли разной локализации способны вызывать различные паранеопластические ревматические синдромы.

В ответ на поступающие в кровоток «чужеродные» опухолевые анти­гены и метастазирующие злокачественные опухолевые клетки развиваются гиперергические иммуновоспалительные реакции реагинового, иммуно­комплексного либо аутоиммунного типа. Кроме того, под влиянием про­дуктов обмена неоплазмы, в нормальных тканях образуются неоантигены, которые тоже запускают иммунные реакции. Характер ревматического ПНС определяется как антигенными свойствами опухоли, так и индивиду­альными иммунными реакциями пациента.

Опухоль может стать причиной как острой, так и хронической воспа­лительной реакции с патологическими изменениями соединительной ткани и сосудов в различных органах и системах.

При появлении у пациентов симптомов ревматической реакции о на­личии ПНС могут свидетельствовать:

• первые проявления системных заболеваний соединительной ткани и полиартрита у пациентов старше 50 лет и, напротив, появление в молодом возрасте признаков заболеваний, встречающихся в пожилом возрасте (бо­лезни Хортона, ревматической полимиалгии);

• несоответствие тяжелого общего состояния пациента и высоких ла­бораторных показателей активности воспалительного процесса, с одной стороны, и относительно умеренно выраженных признаков артрита и дру­гих ревматических проявлений — с другой;

• отсутствие отдельных типичных клинических и лабораторных при­знаков, характерных для системного заболевания соединительной ткани, реактивного или ревматоидного артрита;

• отсутствие полового диморфизма, типичного для некоторых ревма­тических заболеваний (системная красная волчанка у мужчин или анкило­зирующий спондилоартрит у женщин);

• упорное течение, нехарактерное для конкретного ревматического за­болевания, быстрое прогрессирование клинических проявлений;

• немотивированное резкое ухудшение общего состояния пациента на фоне стабилизации ревматического процесса, а также появление новых, не свойственных данному заболеванию симптомов, обусловленных локаль­ным ростом опухоли или развитием ее метастазов;

• лихорадка, устойчивая к лечению антибиотиками и противовоспали­тельными препаратами;

• резистентность ревматического заболевания к специфической про­тивовоспалительной терапии, появление новых, не свойственных данному ревматическому заболеванию симптомов, обусловленных локальным рос­том опухоли или развитием ее метастазов.

При расспросе пациента важно обратить внимание на возможную ано­рексию, отвращение к мясной пище, прогрессирующее похудание, упорную боль в животе, костях, мелену, рвоту кровью или «кофейной гущей», при­ступообразный мучительный кашель, кровохарканье, кровянистые выделе­ния из влагалища, гематурию, указание в анамнезе на онкологическое забо­левание, лучевую и химиотерапию, проводимые по этому поводу.

Таким образом, ориентировочные признаки, касающиеся, в частности, времени появления и особенностей клинического течения ревматических заболеваний позволяют заподозрить паранеопластический процесс и обос­новать диагностический поиск с целью исключения злокачественного но­вообразования, в том числе с использованием специфических лаборатор­ных параметров — альфафетопротеина, карциноэмбрионального антигена и других маркеров злокачественной трансформации (в частности, у муж­чин специфического простатического антигена и антигена Са -125) и др..

Клинические формы ревматического ПНС

1. Гипертрофическая остеоартропатия.

2. Артриты.

3. Псевдосклеродермический ПНС.

4. Дерматополимиозит.

5. Волчаночноподобный синдром.

6. Синдром Шегрена.

7. Анкилозирующий спондилоартрит.

8. Синдром пальмарного фасциита.

9. Мигрирующий тендовагинит.

10. Ревматическая полимиалгия.

11. Стеатонекротический полиартрит.

12. Гиперкальциемическая артропатия.

13. Узловатая эритема.

14. Болезнь Вебера-Крисчена.

Гипертрофическая остеоартропатия (болезнь Мари-Бамберга) — это поражение опорно — двигательного аппарата, проявляющееся дефигу­рацией пальцев в виде «барабанных палочек», изменением ногтей в виде часовых стекол, гипертрофическими периоститами преимущественно длинных трубчатых костей, артралгиями или артритами с выпотом в по­лость суставов.

Является одним из признаков бронхогенного рака легких, особенно его периферической формы. Частота гипертрофической остеоартропатии при бронхогенном раке легкого составляет 7-20 %. 90 % всех гипертрофи­ческих остеоартропатий обусловлено бронхогенным раком.

Причиной специфических изменений пальцев в гиперпластическом процессе надкостницы может быть токсическое влияние гуморального опу­холевого фактора. Причиной образования «барабанных палочек» являются отек мягких тканей, сужение кровеносных сосудов, пролиферация фибробла­стов и разрастание коллагена. Надкостница поражается преимущественно в концевых отделах длинных трубчатых костей, а также в пястных, плюсневых костях, основных и средних фаланг. Периостальные наложения окружают кость со всех сторон, имеют гладкую или слегка шероховатую поверхность. Они быстро оссифицируются. На рентгенограммах определяется узенькая плотная полоска, отделенная от компактного коркового вещества диафиза светлым промежутком. Но при длительном течении процесса периостальные наложения сливаются с диафизом кости в единую костную массу.

Клинически гипертрофическая остеоартропатия проявляется сильны­ми жгучими болями в костях конечностей, особенно верхних, отеком и ту-

гоподвижностью суставов пальцев, мышечной слабостью, цилиндриче­ским расширением дистальной трети конечностей, обусловленным разви­тием плотного отека тканей с покраснением кожи и повышением местной температуры. Из общих симптомов часто отмечается потливость кистей и стоп, бледность, приливы, тенденция к гинекомастии. Синовиальная жид­кость - прозрачная, нормальной вязкости, содержит не более 1000 клеток в 1 мл, преобладают мононуклеары.

Артриты. Клиническая картина суставного синдрома может напоми­нать таковую при ревматоидном артрите, реактивном артрите. В первом случае развивается симметричный полиартрит мелких суставов кистей и стоп, во втором — асимметричный олиго- или моноартрит крупных суста­вов преимущественно нижних конечностей. У некоторых пациентов может определяться ревматоидный фактор в сыворотке. Однако обращает на себя внимание несоответствие между тяжелым состоянием пациента и относи­тельно невыраженным суставным синдромом. Ревматоидоподобный син­дром можно заподозрить при поражении суставов у пациентов пожилого и старческого возраста, хотя возможно развитие ювенильного артрита при опухолях у детей. Как правило, паранеопластический суставной синдром устойчив к лечению, относительно редко присоединяются висцеральные поражения. При этом синдроме наблюдается тенденция к тромбоцитозу и лейкоцитозу. Характерные деформации суставов, как при ревматоидном артрите, не наблюдаются. У ряда пациентов генерализованная иммуновос- палительная реакция протекает под маской ревматоидного артрита с вис­церальными проявлениями по типу синдрома Стилла. Артрит отличается резистентностью к глюкокортикостероидам и цитостатикам и чаще всего исчезает после радикального удаления опухоли. У отдельных пациентов ослабление или даже исчезновение системных ревматических реакций происходит по мере прогрессирования неопластического процесса и на­растания раковой интоксикации.

Помимо паранеопластического артрита иммунного генеза у пациентов со злокачественными новообразованиями возможно развитие моно- или олигоартрита вследствие метастатического поражения синовиальной обо­лочки опухолевыми клетками либо вторичной подагры на фоне гиперури- кемии в результате быстрого распада опухоли под влиянием цитостатиков. Иногда появление артрита связано с медикаментозной терапией злокачест­венного новообразования.

Стеатонекротический полиартрит отмечается при раке поджелудоч­ной железы, чаще у мужчин пожилого возраста. Суставной синдром носит псевдоподагрический характер и характеризуется бурным моно- или олиго­артритом в сочетании с негнойными подкожными узелками, возникающими при рецидивах лихорадки.

Гиперкальциемическая артропатия чаще встречается при раке мо­лочных желез, легких и почек. Основные клинические проявления — мы­шечные боли и слабость, оссалгии, анорексия, аритмия, полиурия, быстрая утомляемость, сонливость. Необходимо отметить, что у 20 % пациентов гиперкальциемия протекает бессимптомно.

Псевдосклеродермический ПНС чаще развивается при раке легких, яичников, молочных желез. Следует учитывать для диагностики этого синдрома наличие у пациентов немотивированного похудания, ухудшение общего состояния, резкое нарастание слабости, повышение температуры тела, нарушение аппетита, появление мучительного кашля, оссалгий, ми­алгий. Псевдосклеродермический ПНС проявляется тремя вариантами. Для первого варианта характерны преимущественное поражение периартику- лярных тканей с преобладанием индуративных изменений, наличие фибро- зитов, контрактур, артралгий, оссалгий, миалгий. Сосудистые нарушения и висцеропатии не развиваются. При втором варианте, встречающемся обычно в возрасте 35-40 лет, наблюдаются типичные клинические прояв­ления системного склероза, отличающиеся торпидностью и резистентно­стью к лечению. Характерно также быстро прогрессирующее течение бо­лезни. Третий вариант проявляется общей симптоматикой: нарастающей общей слабостью, похуданием, полиартралгией, миалгией, изменением ла­бораторных показателей, внешним сходством с истинной склеродермией (маскообразность лица).

Дерматополимиозит Сочетание дерматомиозита со злокачественными опухолями выявляют у 15 % пациентов, а в поздних стадиях — в 50-70 % случаев. Опухолевый дерматомиозит составляет 14-30 % от числа всех слу­чаев болезни. Предполагается, что опухолевый дерматомиозит развивается либо как иммунопатологическая реакция вследствие общности антигенов опухоли и мышечной ткани, либо как аутоиммунная реакция на опухоле­вые или поверхностные мышечные антигены, структура которых измени­лась под влиянием продуктов опухолевого распада. Не исключается пря­мое токсическое действие на мышцы опухолевых субстанций и потребле­ние растущей опухолью каких-либо компонентов, необходимых для нор­мального функционирования и структурной целостности мышечной ткани. Возможно развитие дерматополимиозита при злокачественных опухолях различной локализации, однако он чаще развивается при раке легких, мат­ки, яичников, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и при гемо­бластозах. Типичный дерматомиозит (первичный) обычной развивается у женщин 30-50 лет. Паранеопластический дерматополимиозит почти с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин в виде типичной клинической симптоматики поражения кожи и мышц (дерматополимио­зит) или только мышц (полимиозит). Заболевание проявляется преимуще­ственным поражением скелетных и гладких мышц с нарушением ее двига­тельной функции и кожными проявлениями. Отмечается симметричная

слабость мышц таза и верхнего плечевого пояса, передних сгибателей шеи, прогрессирует в течение нескольких недель или месяцев. Пораженные мышцы уплотняются, увеличиваются в объеме, активные движения нару­шаются. Пациенты не могут самостоятельно сесть, оторвать голову от по­душки и удержать ее, поднять конечности. Процесс может распостранить- ся ни мимические мышцы, и проявляется маскообразностью лица. Может развиться дисфония, дисфагия, дизартрия вследствие поражения мышц мягкого неба, глотки и гортани. Поражение диафрагмы и интракостальных мышц ведет к снижению жизненной емкости легких, гиповентиляции и развитию пневмоний. В последующем мышечные волокна замещаются миофиброзом, атрофией, контрактурами. Кожными проявлениями заболе­вания являются: гелиотропная сыпь на верхних веках; периорбитальный отек; эритема на лице, шее, зоне декольте; папулезные, буллезные, петехи­альные высыпания; телеангиэктазии; очаги пигментации и депигментации, гиперкератоза; сквамозный эритематозный дерматит на тыльной поверх­ности кистей, в большей степени — над пястно-фаланговыми и прокси­мальными фаланговыми суставами (симптом Готтрона); горизонтальные линии на латеральной и ладонной поверхности пальцев и кистей (руки ме­ханика); подкожные кальцинаты; фоточувствительность.

У пациентов наблюдается поражение миокарда воспалительного или дистрофического характера, проявляющееся аритмиями, гипотензией, ре­же сердечной недостаточностью.

Наблюдаются симптомы вовлечения в патологический процесс органов пищеварения: гипотония верхней трети пищевода, гастроэнтероколиты.

Характерным для этой болезни является нарастание активности фер­ментов — трансаминаз, альдолазы, креатинфосфокиназы. Наблюдается креатинурия.

Особенности паранеопластического дерматополимиозита: развитие после 40-50 лет; тяжелое, преимущественно острое и подострое течение с неуклонным прогрессированием патологических изменений; рефрактер- ность к лечению стероидами и цитостатиками. По клиническим проявле­ниям опухолевый дерматополимиозит практически не отличается от идио­патического варианта, поэтому при развитии дерматополимиозита, осо­бенно у лиц старше 50 лет, необходимо исключить злокачественную опу­холь. Врач обязан придерживаться правила — исключать злокачественную опухоль у любого пациента с клинической симптоматикой дерматомиозита или полимиозита. Паранеопластический дерматополимиозит может пред­шествовать опухолевому росту, возникать одновременно с ним или разви­ваться на фоне имеющейся злокачественной опухоли. Симптоматика опу­холи в первые 3 года после начала болезни, как правило, не выявляется. После радикального лечения злокачественной опухоли клинические про­явления дерматополимиозита обычно исчезают, а их рецидив свидетельст­вует о метастазировании опухоли.

Волчаночноподобный синдром может развиться при с лимфомогра- нулематозе, миеломной болезни, опухолях легкого, ободочной кишки, мо­лочной железы, яичника, яичка. Синдром Рейно и серозит чаще диагности­руют при аденокарциноме яичника. Клинические проявления включают плеврит, пневмонит, перикардит, полиартрит, могут выявляться антинук- леарные антитела, LE-клетки. Волчаночноподобный синдром отличается устойчивостью суставно-мышечного синдрома к лечению кортикостерои­дами и цитостатиками, относительной редкостью висцеропатии, тенденци­ей к тромбоцитозу и лейкоцитозу, гипохромным характером анемии, по­ложительными тестами на антинуклеарные антитела.

Синдром Шегрена чаще развивается при бронхогенном раке легких и характеризуется острым развитием и прогрессирующим течением. Кроме этого, синдром Шегрена ассоциирован с лимфопролиферативными заболе­ваниями (риск развития неходжкинской лимфомы в 44 раза выше). Период между диагностированием синдрома Шегрена и развитием неходжкинской лимфомы — от 4 до 12 лет. Характеризуется лимфоплазмоклеточной ин­фильтрацией экзокринных желез, преимущественно слюнных и слезных, с последующей их деструкцией. Клинически проявляется ксеростомией (сухостью слизистой оболочки полости рта), увеличением околоушных или подчелюстных слюнных желез, рецидивирующими паротитами, ксе­рофтальмией, сухими кератоконъюнктивитами, кератитами. Могут выяв­ляться системные проявления: лимфаденопатия, синдром Рейно, гипер- гаммаглобулинемическая пурпура, полиартрит, полимиозит, диффузный гломерулонефрит. В сыворотке крови определяется повышение уровня моноклональных иммуно- и криоглобулинов.

Анкилозирующий спондилоартрит при ПНС может возникать у лиц пожилого возраста, независимо от пола, в то время как болезнь Бехтерева развивается преимущественно у пациентов молодого возраста. Для этой формы паранеопластической артропатии характерно асимметричное пора­жение тазобедренных суставов. При карциноме пищевода и болезни Ход­жкина может развиваться ризомелическая форма анкилозирующего спон- дилоартрита.

Синдром пальмарного фасцита чаще наблюдается при раке яични­ков. Характеризуется болью и скованностью в пальцах кисти, ладонях. По­являются болезненные узелки. При апневрозитах на первое место выходит прогрессирующий фиброз апоневроза с болезненной сгибательной кон­трактурой пальцев кисти, напоминающей таковую при системной склеро­дермии. При этом достаточно часто пальмарному апоневрозиту сопутству­ет синдром Рейно, который может выступать также в качестве самостоя­тельной паранеопластической ревматической реакции.

Рецидивирующие и мигрирующие тендовагиниты. Тендовагиниты — это дегенеративные или воспалительные поражения средней части сухо­жилий, преимущественно тех, которые одеты в сухожильные влагалища и

проходят через узкие связочные каналы. Это имеет место в лучезапястных и голеностопных областях. В клинической картине тендовагинитов глав­ными симптомами являются боль при движении с участием пораженного сухожилия, локальная болезненность и припухлость сухожилия.

Ревматическая полимиалгия — это системное воспалительное за­болевание людей пожилого возраста, характеризуется болями и скованно­стью в мышцах плечевого и тазового пояса в сочетании с лихорадкой, вы­сокими показателями активности процесса при лабораторных исследова­ниях и нередко с признаками темпорального артериита. Часто это заболе­вание начинается остро, с выраженных болей в мышцах шеи и плечевого пояса, реже в мышцах бедер, тазового пояса. Миалгия и скованность уси­ливаются утром, при любом движении. Характерно, что боли не беспокоят пациента в полном покое. Обращает на себя внимание несоответствие ме­жду выраженностью субъективных ощущений и отсутствием болезненно­сти или малой болезненностью при пальпации этих областей. Не наблюда­ется ни атрофий, ни инфильтраций в мышцах. При ревматической полими­алгии, в отличие от полимиозита, не повышается активность трасаминаз, кретинфосфокиназы, альдолазы. Для лечения эффективны малые и сред­ние дозы преднизолона (10-30 мг в сутки). При диагностике обязательно проводится тщательный онкологический поиск.

Рефлекторная симпатическая дистрофия или альгонейродистро- фия (синдрома «плечо — кисть») развивается при раке верхушки легкого (опухоль Панкоста). Характеризуется острым односторонним плече­лопаточным периартритом в сочетании с вазомоторными и трофическими изменениями кисти на стороне поражения. Пациентов беспокоят упорная ноющая боль в плечевом суставе с иррадиацией в шею и заднюю поверх­ность руки, резкое ограничение активных движений, которые совершаются с участием сухожилий, вовлеченных в патологический процесс. На этом фоне возникают нейротрофические нарушения в области кисти: плотный отек, похолодание, цианоз, усиление потоотделения, парестезии с посте­пенным развитием сгибательной контрактуры пальцев вследствие фиброз­ных изменений ладонного апоневроза, склеродермоподобным истончени­ем кожи, атрофией мышц тенара и гипотенара. При этом локтевой сустав остается интактным.

Из паранеопластических поражений кожи, встречающихся в ревмато­логии, чаще отмечается узловатая эритема и панникулит Вебера-Крисчена.

Узловатая эритема, характеризуется появлением на коже разгиба­тельных поверхностей конечностей, чаще в области голеней, болезненных ярко-красных плотных узлов, сопровождается повышением температуры тела и полиартралгиями. Обычно через 2-3 нед. узлы бесследно исчезают, но возможно рецидивирующее течение.

Болезнь Вебера-Крисчена. Характеризуется системным рецидиви­рующим воспалением кожи и подкожной жировой клетчатки, что проявля­

ется острым развитием болезненных, образованием умеренно плотных узелков диаметром 0,5-5 см и больше. Кожа над узлами багрово-красного цвета, в складки не собирается. Иногда наблюдаются изъязвления с отде­лением маслообразной жидкости. Заболевание может протекать с повыше­нием температуры тела до субфебрильных или фебрильных цифр, поли­артралгией, наличием лейкоцитоза, эозинофилии, повышением скорости оседания эритроцитов в периферической крови. Чаще поражаются конеч­ности. В течение нескольких недель уплотнения спонтанно исчезают и че­рез некоторое время рецидивируют. Паранеопластический панникулит от­мечают в 5-10 % случаев рака поджелудочной железы.