Паранеопластические синдромы

Паранеопластический синдром (ПНС) — это разнообразные патологиче­ские проявления, обусловленные опосредованным влиянием опухолевого процесса на метаболизм, иммунитет и функциональную активность регуля­торных систем организма.

пример, рак легкого может вызвать ПНС — эктопический кушингоидный синдром, который является результатом патологического функционирова­ния шишковидной железы. В данном примере рак легкого является первич­ной опухолью, а шишковидная железа — органом-мишенью. Эктопический кушингоидный синдром — следствие гиперпродукции медиатора адрено­кортикотропного гормона.

Хронология возникновения ПНС по отношению к появлению локальных симптомов первичной опухоли может быть различной.

ПНС может развиваться как при злокачественных, так и при доброкачест­венных опухолях. Многие синдромы, относящиеся к паранеопластическим, встречаются и при неопухолевых заболеваниях. Например, наиболее извест­ный ПНС из группы обменно-эндокринных нарушений — гипертрофическая остеоартропатия с изменениями пальцев верхних и нижних конечностей в виде барабанных палочек — описан при мезотелиоме плевры (57 % случаев), раке легкого (5-23% случаев), ЛХ, встречается часто и при хронических не­специфических заболеваниях легких, врожденных пороках сердца, цирро­зах печени и др.

циемия более характерна для миеломной болезни, чем для других лейкозов; аутоиммунная гемолитическая анемия часто встречается при хроническом лимфолейкозе и лимфосаркоме, нефротический синдром (вследствие амило­идоза или гломерулонефрита) — при ЛХ, черный акантоз — при раке желудка. Можно говорить о некоторой «привязанности» отдельных ПНС к опухолям определенной локализации и морфологического состава (гипертрофиче­ская остеоартропатия при овсяноклеточном раке легкого, гиперкальциемия при миеломной болезни и т. д.). Однако строгой специфичности клинико­лабораторных проявлений ПНС при определенных опухолях не существу­ет. Кроме того, многие клинико-лабораторные признаки, рассматриваемые в рамках ПНС, встречаются при неопухолевых заболеваниях (гипертрофиче­ская остеоартропатия при нагноительных заболеваниях легких, узловая эри­тема при саркоидозе и т. д.) или как самостоятельные заболевания и синдро­мы (аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром Кушинга и др.). Следует отметить, что в большинстве случаев ПНС резистентны к лечению (глюко­кортикоиды, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), анти­коагулянты и др.) и склонны к рецидивированию (рецидивирующая узловая эритема, мигрирующие тромбофлебиты). В то же время ПНС могут осла­бляться или вовсе исчезать на фоне лечения опухоли (хирургическое удале­ние, XT) и появляться вновь при рецидиве опухоли или ее метастазировании. Возможно сочетание нескольких ПНС с различными клинико-лабораторны­ми проявлениями, что усложняет диагностику и своевременное распознава­ние опухоли. При всем разнообразии характера и выраженности клинико-ла­бораторных проявлений, хронологии возникновения, дальнейшего течения имеются некоторые общие признаки и закономерности ПНС:

• патогенетические механизмы;

• развитие при злокачественных опухолях;

• неспецифичность клинико-лабораторных проявлений;

• отсутствие параллелизма с местными симптомами опухоли;

• возможность возникновения до развития локальной симптоматики опу­холи;

• резистентность к проводимой терапии;

• исчезновение после радикального лечения опухоли и повторное появле­ние после рецидива.

ПНС наиболее часто встречаются при опухолях, характерных для взро­слых пациентов, наблюдаются при любом типе злокачественной опухоли, но существуют типы злокачественных опухолей, при которых ПНС наиболее ча­сты. Это мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак гортани и ряд других. В соответствующих руководствах по онкологии они подробно освещены.

За исключением опухоли Вилмса и нейробластомы ПНС обычно не встре­чаются при злокачественных опухолях детского возраста. Относительно редко, но возможно развитие ПНС при ЛХ, особенно у больных в препубер-

татном и пубертатном возрасте, больных с медуллярной формой РЩЖ, неко­торыми видами сарком мягких тканей.

Наиболее рациональна и практически оправдана группировка всех ПНС, основанная на ведущих клинико-лабораторных признаках, отражающих по­ражение соответствующих органов и систем (органно-системный принцип). C учетом этого принято различать следующие варианты ПНС: эндокринные/ метаболические; неврологические; дерматологические; почечные; гематоло­гические и др.

Эндокринные/метаболические. Разнообразные эндокринные рас­стройства, относящиеся к ПНС, объясняют секрецией опухолевыми клетка­ми полипептидов, сходных по фармакологическому эффекту с действием не­которых гормонов. Среди эндокринных/метаболических симптомов ПНС имеет значение гипокальциемия (при медуллярном РЩЖ). Симптоматика развивается редко. У некоторых больных может развиваться повышение не­рвно-мышечной возбудимости и тетания в виде симптома Tpycco (судороги мышц кисти через 2-3 минуты после пережатия плеча жгутом) и симптома Хвостека (судорога лицевых мышц при постукивании в месте выхода лице­вого нерва перед наружным слуховым проходом). Секреция гонадотропного гормона при гепатобластомах, опухолях яичка, яичников. Гиперурикемия не­редко наблюдается при остром лейкозе и гематосаркомах, гипоурикемия — при ЛХ. На фоне эффективного лечения основного заболевания и улучшения состояния больных отмечают улучшение показателей метаболизма мочевой кислоты.

Гематологические ПНС. Встречаются довольно часто и обусловлены опосредованным влиянием опухоли на гемопоэз. Этиология этих синдромов до конца не ясна. Эритроцитоз обусловлен повышением уровня эритропоэ­тина при гепатоме, опухоли Вилмса, опухолях мозжечка, надпочечника. При опухолях коркового слоя надпочечника, вирилизирующих опухолях яични­ков могут образовываться андрогены и простагландины, усиливающие эф­фект эритропоэтина. Опухолево-опосредованный эритроцитоз, как прави­ло, выражен незначительно и не требует лечения. Анемия — наиболее частый синдром. Нормохромная нормоцитарная анемия проявляется низким уров­нем железа в сыворотке крови, нормальным или повышенным уровнем ферри­тина, сохранным депо железа и низким уровнем эритропоэтина в сыворотке крови. Снижение концентрации эритропоэтина обусловлено действием про­дуцируемых опухолью цитокинов: И Л-1, фактора некроза опухоли, трансфор­мирующего фактора роста. Особенно часто это наблюдается при злокачест­венных лимфомах. Аутоиммунные гемолитические анемии при В-клеточных лимфоидных опухолях обусловлены иммунорегуляторными нарушениями. В диагностике этого синдрома имеет значение рост ретикулоцитов, сниже­ние гемоглобина и повышение ЛДГ. Микроангиопатическая гемолитическая анемия — фрагментация эритроцитов. При метастатическом распростра­

нении опухоли сочетается с развитием диссеменированного внутрисосу­дистого свертывания (ДВС), которое обусловлено фрагментацией эритро­цитов на нитях фибрина. Паранеопластический гранулоцитоз развивается при ЛХ, также возможен при меланоме и характеризуется увеличением чи­сла зрелых нейтрофилов за счет продуцируемых опухолью факторов роста ИЛ-3, ИЛ-1. Гранулоцитопения развивается за счет образования антител к гранулоцитам, реже за счет индукции опухолью веществ, подавляющих гра- нулоцитопоэз путем взаимодействия с факторами роста.

Гастроинтестециальные ПНС. Анорексия и кахексия. Наиболее часто встречаемый при опухолях ПНС. Обусловлен усиленной продукцией опухо­лью различных факторов (факторов некроза опухоли, ИЛ-6, ИЛ-1, интерфе­рон гамма и др.), преобладающих над продукцией факторов, ингибирующих кахексию (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.).

Почечные ПНС. Клубочковые поражения. Чаще всего как HHC при ЛХ развивается мембранозный тип гломерулонефрита. Степень протеинурии при этом коррелирует с активностью опухолевого процесса. Патогенез этого синдрома аутоиммунный с образованием комплексов.

Дерматологические ПНС очень разнообразны и при опухолях у де­тей включают преходящие эритемы (при гемобластозах, медуллярном РЩЖ) за счет секреции опухолью вазоактивных пептидов, таких как серотонин; синдром Свита (клинически проявляется лихорадкой, нейтропенией и вы­ступающими над кожей болезненными эритематозными бляшками на коже верхней половины тела) обусловлен гиперсенсибилизацией; паранеопласти- ческая пузырчатка за счет образования антител к десмосомальпым элемен­там; приобретенный ихтиоз.

Неврологические/нервномышечные ПНС. Наиболее часто при опухолях у детей в качестве ПНС описывают неврологические. IIHC обуслов­лены перекрестным противоопухолевым иммунитетом с поражением нор­мальной нервной ткани. При нейробластоме, реже Л X, развивается миоклонус. Диагноз устанавливают на основании обнаружения антител анти-Ни и анти- Ri. При тимомах развивается тяжелая миастения. При этом диагностируют антитела к ацетилхолиновым рецепторам. При меланоме, раке носоглотки,

лимфомах развивается ПНС — дерматомиозит/полимиозит, обусловленный аутоиммунным поражением сосудов и формированием микроангиопатии. При ЛХ возможно развитие ПНС с мышечной ригидностью. ПНС обусловлен нарушением нервно-мышечной передачи в результате выработки антител к амфифизину, синаптическому белку и др.

Наконец, в качестве ПНС рассматривают развитие лихорадки у онкологи­ческих больных за счет продукции опухолью цитокинов — ИЛ-1, фактора не­кроза опухоли, ИЛ-6 и интерферона. Описаны ПНС, в развитии которых име­ют значение как нарушения иммунологической реактивности, так и местные изменения, связанные с опухолевым ростом. К таким ПНС относят перикар­дит, развивающийся иногда при ЛX и других гематосаркомах без специфи­ческого поражения перикарда; спру-подобную стеаторею (целиакию), встре­чающуюся при гематосаркомах и проявляющуюся «жирными» поносами и приступообразными болями в животе.