ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Гематологические паранеопластические синдромы встречаются до­вольно часто и обусловлены опосредованным влиянием опухоли на гемо­поэз. Этиология этих синдромов до конца не ясна.

Анемия.

недостаточность продукции эритропоэтина. Во всех звеньях патогенеза ак­тивное участие принимают цитокины. Костный мозг не в состоянии адек­ватно повысить продукцию клеток эритроидного ряда для компенсации снижения продолжительности жизни эритроцитов. Это обусловлено:

• нарушением эритропоэтиновой регуляции;

• уменьшением количества доступного железа;

• дефектом на этапе переноса железа в созревающие эритроидные клетки (захватом железа мононуклеарными фагоцитами);

• сниженной способностью клеток-предшественниц эритроидного ря­да к утилизации железа, поступающего в костный мозг.

Эндогенное железо, выделяющееся при распаде эритроцитов, задер­живается в клетках ретикулоэндотелиальной системы и не поступает в со­зревающие эритробласты костного мозга. Происходит снижение уровня сывороточного железа в крови и увеличение его запасов в костном мозге. Кроме того, отмечается уменьшение количества связанного железа и сни­жение уровня насыщенных трансферринов.

В физиологических условиях снижение концентрации гемоглобина при­водит к увеличению секреции эритропоэтина. Это наблюдается и при онколо­гических заболеваниях, однако повышение продукции эритропоэтина неадек­ватно степени анемии. Несмотря на нарушения эритропоэтиновой регуляции, уровень эритропоэтина выше, чем у здоровых лиц.

В ряде случаев в патогенезе анемии хронических заболеваний у паци­ентов со злокачественными опухолями играют роль и другие факторы:

• дефицит фолиевой кислоты, связанный с увеличением потребности в фолатах и нарушениями питания;

• уменьшение количества эритроидных клето-предшественниц в связи с метастатическим поражением костного мозга и вторичным миелофиброзом.

В большинстве случаев анемия хронических заболеваний развивается в течение одного-двух месяцев, характеризуется легким течением (концен­трация гемоглобина более 90 г/л) и не прогрессирует. Уровень гемоглоби­на ниже 80 г/л указывает на то, что развитие анемического синдрома, на­ряду с хроническим воспалением, принимают участие и другие факторы (кровотечения, обширное метастатическое поражение костного мозга, де­прессия гемопоэза на фоне химиотерапии и/или лучевой терапии).

У половины пациентов анемия носит нормохромный нормоцитарный характер, в остальных случаях отмечаются гипохромия и микроцитоз, ко­торые обычно выражены умеренно. Часто наблюдается упорная длитель­ная анемия с единичными нормобластами. Могут отмечаться умеренные анизоцитоз и пойкилоцитоз, однако их выраженность ниже, чем при желе­зодефицитной анемии. Содержание ретикулоцитов в пределах нормы. Час­то в клиническом анализе крови отмечаются изменения, связанные с ос­

новным заболеванием (лейкоцитоз, изменения лейкоцитарной формулы, выраженное увеличение СОЭ и т. д.).

Для анемии хронических заболеваний характерно снижение содержа­ния железа в сыворотке крови, уменьшение уровня общих, насыщенных и ненасыщенных трансферринов. Концентрация сывороточного ферритина в норме и уменьшается только при сочетании анемии хронических заболева­нийс железодефицитной анемией. Из других лабораторных показателей следует отметить снижение содержания альбумина, повышение уровня фибриногена и цитокинов (ФНО, интерлейкин-1 и интерлейкин-6).

При исследовании миелограммы часто выявляется реактивная гиперпла­зия миелоидного ростка, что приводит к увеличению лейко/эритроблас- тического соотношения. В ряде случаев повышение индекса лейко/эритро обусловлено снижением количества клеток эритроидного ряда; возможна также задержка их созревания. Характерно уменьшение уровня сидеробла­стов, увеличение содержания железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы. У 20 % пациентов с солидными опухолями обнаруживаются ме­тастазы в костном мозге. В большинстве случаев изменения миелограммы при анемии хронических заболеваний у пациентов со злокачественными опухолями не имеют диагностического значения.

Наиболее важными прогностическими факторами при анемии хрони­ческих заболевания у пациентов со злокачественными опухолями являют­ся концентрация гемоглобина, уровень эритропоэтина и ферритина.

Анемия хронических заболеваний купируется при успешном лечении основной нозологической формы. При сохраняющемся анемическом син­дроме необходимо думать либо о другой причине, либо о смешанном гене­зе анемии. Наиболее частыми причинами стойкой анемии у пациентов со злокачественными опухолями являются кровопотеря или миелосупрессия, обусловленная проведением химиотерапии и/или лучевой терапии.

Основой лечения любой анемии, связанной с опухолевым процессом, является лечение самой опухоли. При значительном снижении гемоглоби­на (менее 80 г/л) пациентам показано проведение гемотрансфузий. По­следние позволяют быстро поднять уровень гемоглобина, однако обладают кратковременным эффектом. Переливание эритроцитарной массы сопро­вождается риском развития целого ряда нежелательных явлений. Альтер­нативные средства лечения анемий зависят от их патогенетического типа. Для анемий, связанных с дефицитом витаминов или железа патогенетиче­ской терапией является восполнение такого дефицита. Для В₁₂-дефицитной анемии достаточной терапией в нетяжелых случаях является введение пре­паратов этого витамина в дозе 100-200 мкг ежедневно в течение 1 недели с последующим переходом на введение через день до достижения полной гематологической ремиссии (нормализация кроветворения и купирование анемии).

мина в течение 2 нед. с дальнейшим переходом на поддерживающий ре­жим до достижения стойкой ремиссии. При дефиците фолиевой кислоты, последнюю назначают по 3 мг ежедневно на 1 мес.

При развитии железодефицитной анемии необходимо применение препаратов железа. Коррекция диеты с учетом повышенного содержания в продуктах железа необходима, но недостаточна для лечения развившейся анемии. Для коррекции данного синдрома достаточно поступления в орга­низм от 30 до 100 мг двухвалентного железа в сутки. На сегодняшний день существует масса препаратов железа. По их составу выделяют препараты солей железа (сульфат, глюконатом, хлорид, фумарат, глицин сульфат), которые содержат двухвалентное железо, и комплексные соединения (по- лимальтозные и белково-сукцинатные комплексы), содержащие трехва­лентное железо. Некоторые из этих препаратов выпускаются в сочетании с витаминами (С, В₁₂, фолиевой кислотой), что усиливает всасывание из ЖКТ. В целом, при пероральном приеме с учетом усиления всасывания железа в кишечнике при его дефиците, лишь 23-30 % препарата попадает в системный кровоток. На всасывание солей железа влияют пищевые про­дукты и некоторые препараты. Так, фитины (рис, соя), фосфаты (рыба, мо­репродукты), танин (чай, кофе) способны значительно уменьшить биодос­тупность указанных препаратов и соответственно эффективность лечения. Применение тетрациклина, альмагеля, солей магния одновременно с пре­паратами железа способно уменьшить всасывание последнего. Все это не­обходимо учитывать при назначении лечения и разделять прием солей же­леза с продуктами, способными повлиять на всасывание. Препараты ком­плексных соединений железа таких недостатков лишены. Суточная доза препаратов железа при приеме через рот должна составлять 100-300 мг. Парентеральное введение (возможно только для комплексных препаратов) не обладает преимуществами по эффективности или скорости достижения эффекта по сравнению с энтеральным приемом.

При развитии сидероахрестической или железоперераспределитель­ной анемии применение препаратов железа противопоказано. Кроме лече­ния основного патологического процесса, в случаях перегрузки железом рекомендуется назначение дефероксамина — препарата, образующего ста­бильный комплекс с трехвалентным железом.

Для гемолитических анемий, с учетом иммунного механизма их раз­вития, показано применение глюкокортикоидов. При неэффективности та­

кого подхода используют иммунодепрессанты или спленэктомию. Для ле­чения данного состояния также используют антигормоны (даназол), моно­клональные антитела к лимфоцитам (ритуксимаб, алемптузумаб), имму­ноглобулины. Описано также применение методов эфферентной терапии.

Более подробно хотелось бы остановиться на лечении анемий, связан­ных с костномозговой недостаточностью. Для лечения этого типа анемий были созданы рекомбинантные эритропоэтины — аналоги человеческого ци­токина, обеспечивающего созревание клеток эритроидного ряда от этапа бурст-образующей единицы до эритроцита Применение названных препара­тов, как показали многочисленные исследования, приводит к достоверному повышению качества жизни пациентов и уменьшает вероятность гемотранс­фузий. Вместе с тем, за последнее десятилетие применение эритропоэтинов сопровождается значительными побочными эффектами. Наряду с очевидным эффектом терапии эритропоэтинами на качество жизни и частоту гемотранс­фузий, о чем говорилось выше, были подтверждены риски нежелательных явлений и смерти пациентов от прогрессирования опухолей.

Таким образом, роль рецепторов эритропоэтинов на негемопоэтиче­ских клетках, в том числе на опухолевых, требует дальнейшего выяснения. В связи с этим эритропоэтины могут применяться только у пациентов с анемией, являющейся осложнением химиотерапии. Начало терапии воз­можно при гемоглобине ниже 100 г/л (анемия >1 ст.) или при анемии 1 ст., сопровождающейся выраженной клинической симптоматикой. Необходи­мо отметить, что у пациентов с потенциально излечимыми опухолями употребления эритропоэтинов следует избегать.

Эритроцитоз. Эритроцитозом называется увеличение количества эрит­роцитов в периферической крови, сочетающееся с повышением концентра­ции гемоглобина, показателей гематокрита и массы циркулирующих эритро­цитов выше нормальных возрастных и физиологических значений.

Лабораторными признаками эритроцитоза являются: увеличение ко­личества эритроцитов в периферической крови выше 5,0?10¹²∕ л у женщин и более 5,5?10¹¾ у мужчин, концентрации гемоглобина выше 164 г/л у женщин и 172 г/л у мужчин, показателя массы циркулирующих эритроци­тов выше 32 мг/кг у женщин и более 36 мг/кг у мужчин, гематокрита соот­ветственно выше 0,47 и 0,48 (2,9 ± 13,14).

Эритроцитоз чаще встречается при почечной карциноме из-за повы­шенной продукции эритропоэтина. К эритроцитозу также могут приводить кисты почек. При опухоле Вильмса и гемангиоме почки эритроцитоз встречается редко. Эритроцитоз также может быть при гепатоме, мозжеч­ковой гемангиобластоме, феохромацитоме, опухолях коры надпочечников (также из-за повышенного образования эритропоэтина). Опухоли коры надпочечников и вырилизирующие опухоли яичников могут выделять ан­дрогены, что приводит к повышению количества эритроцитов. Действие эритропоэтина могут усиливать простагландины, так что опухоли с про­

дукцией простагландинов также могут приводить к эритроцитозу. Следует проводить дифференциальную диагностику с эритроцитозом неопухолево­го генеза. При истинной полицитемии (polycythemia vera) обычно наблю­дается повышенное количество лейкоцитов, тромбоцитов и спленомегалия. Эритроцитоз может быть при гемоглобинопатиях, повышенном содержа­нии карбоксигемоглобина. Опухолевый эритроцитоз обычно не требует лечения, однако если очень высокий гематокрит (55 % для мужчин и 50 % для женщин), проводят кровопускания. Уровень эритроцитов можно ис­пользовать для контроля за лечением опухоли.

Лейкемоидные реакции при злокачественных новообразованиях раз­виваются в результате общего действия опухолевого процесса или продуктов распада опухоли, при метастазировании в костный мозг вследствие раздра­жения миелоидного и эритроидного ростков кроветворения. При этом в кро­ви может отмечаться сдвиг влево до промиелоцитов и миелоцитов.

Гранулоцитоз. Гранулоцитоз с повышением количества лейкоцитов больше 15?10⁹∕π часто наблюдается у 40 % пациентов с раком легкого изло- качественными опухолями ЖКТ ,у 20 % пациентов с раком молочной желе­зы ,у 30 % пациентов с раком яичников и злокачественными опухолями го­ловного мозга, у 10 % пациентов с раком почки. Риск развития гранулоци- тоза возрастает по мере роста опухоли. У половины пациентов гранулоци- тоз обусловлен не паранеопластическим синдромом, а инфекцией, распадом опухоли, лечением глюкокортикоидами или другими причинами. У осталь­ных пациентов в моче и сыворотке обнаруживаются белки, стимулирующие пролиферацию костномозговых клеток. Показано, что в ряде случаев рака легкого и рака мочевого пузыря сами опухоли и полученные из них клеточ­ные линии продуцируют Г-КСФ, ГМ-КСФ и ИЛ-6. Гранулоцитоз при опу­холях характеризуется зрелыми нейтрофилами, что отличает его от хрони­ческого миелоцитарного лейкоза, где появляются незрелые клетки, базофи­лы, эозинофилы, снижается ЩФ в лейкоцитах, повышается витамин В₁₂ и способность к его связыванию, имеется филадельфийская хромосома. Гра- нулоцитоз не требует лечения и разрешается вместе с устранением опухоли.

Гранулоцитопения. Гранулоцитопения может появляться в связи с химиотерапией, радиотерапией и прорастанием опухоли в костный мозг. Механизм его — опухоль продуцирует вещества, которые угнетают грану- лопоэз. При болезни Ходжкина могут выделяться антитела против грану­лоцитов. Лечение — применение колониестимулирующего фактора грану­лоцитов, колониестимулирующего фактора гранулоцит-макрофагов.

Эозинофилия и базофилия. Эозинофилией называют состояния, при которых содержание эозинофилов в крови составляет 15 % и более (нормальное содержание эозинофилов в крови у взрослых составляет 20,0-300,0М0⁹/л, или 0,5-5 % от всех лейкоцитов), обычно при увеличе­нии общего числа лейкоцитов.

Эозинофилия обычно часто сопровождает опухолевые заболевания, особенно системы крови (эозинофильный лейкоз, лимфома, хронические миелопролиферативные заболевания), лимфогранулематоз, лимфомы. Эо­зинофилия наблюдается иногда при раке легкого, поджелудочной железы, раке толстого кишечника, матки и некоторых других опухолях. Возможны ситуации, когда эозинофилия предшествует развитию клинической сим­птоматики онкологического заболевания. Опухолевые клетки продуциру­ют фактор, который селективно вызывает образование эозинофилов. Также эозинофилию объясняют выделением колониестимулирующего фактора гранулоцит-макрофагов, ИЛ-3, ИЛ-5. Высокая эозинофилия приводит к симптомам, подобным при синдроме Леффлера, который характеризуется узелковыми инфильтратами в легких, кашлем и лихорадкой.

Базофилы — самые малочисленные клетки в периферической крови, количество их составляет менее 1 % всех лейкоцитов. Базофилия — это повышение количества базофилов более 0,15-0,2 х10⁹/л. Базофилия обычно встречается при хроническом миелолейкозе, миелофиброзе, истинной по­лицитемии, лимфогранулематозе и редко является клинически значимой.

Тромбоцитоз. Вторичный тромбоцитоз — состояние организма, при котором повышение уровня тромбоцитов в крови происходит вследствие хронического заболевания. При нем тромбоциты функционируют нор­мально, а причиной самого заболевания является какое-то другое отклоне­ние. Тромбоцитозом считается уровень тромбоцитов выше 400?10¼, Ко­личество тромбоцитов не является определяющим для диагноза, но вто­ричные причины вызывают обычно умеренный тромбоцитоз за исключе­нием особых ситуаций, таких как тяжелые инфекции, при которых уровень тромбоцитов может достигать 1000 10⁹/л. Причины вторичных тромбоци­тозов многочисленны. Тромбоцитоз встречается при многих миелопроли­феративных заболеваниях, включая истинную полицитемию и хрониче­ский миелогенный лейкоз, онкологических заболеваниях, чаще всего раке желудка, легких, яичников. Опухолевые клетки выделяют биологически активные вещества, которые активируют выработку тромбоцитов. Тром­боцитоз при опухолях очень редко приводит к тромбозам и кровотечениям и лечения обычно не требуется.

Тромбоцитопения. В тех случаях, когда количество тромбоцитов ме­нее 150?10¼, следует констатировать тромбоцитопению. Тромбоцитопе­ния встречается при хроническом лейкозе, лимфомах, болезни Ходжкина. В случае злокачественных опухолей причиной тромбоцитопении может быть: инфильтрация опухоли в костный мозг; вытеснение мегакариоци- тарного ростка опухолевыми клетками; угнетение костного мозга токси­нами; образование аутоантител к тромбоцитам с развитием иммунной тромбоцитопении разрушения; увеличение селезенки с возникновением тромбоцитопении перераспределения; химиотерапия; лучевая терапия; ДВС-синдром. Первым признаком тромбоцитопении считается появление

капиллярных безболезненных кровоизлияний (синяков или пятен), после чего к ним присоединяются «беспричинные» кровотечения из носовых хо­дов, десен, слизистых оболочек, органов пищеварения, появление крови в моче и кале. Тромбоциты после химиотерапии могут упасть до уровня 25 000 и ниже. В таком случае делают переливание тромбоцитарной массы. Большинство из препаратов, восстанавливающих уровень тромбоцитов, являются гормональными, а их дозировка зависит от степени тромбоцито­пении (триамцинолон, дексаметазон, преднизолон, гидрокортизон). От­личным кровоостанавливающим эффектом обладает аминокапроновая ки­слота. Для укрепления стенок сосудов используется аскорутин и много­численные растительные отвары (например, крапивы, лагохилуса и т. д.)

Коагулопатии и ДВС. Основные нарушения в системе свертывания крови у пациентов со злокачественными новообразованиями — это повы­шенный уровень фибрина, продуктов деградации фибриногена, тромбоци­тоз, гиперфибриногенемия, ДВС с фибринолизом. Все это может сопровож­даться повышенным синтезом факторов свертывания крови и тромбоцитов. ДВС с потреблением тромбоцитов и факторов свертывания крови бывает редко, обычно при остром промиелоцитарном лейкозе или адренокарциноме. ДВС характеризуется нормальным протромбиновым временем, тромбоци­топенией, гипофибриногенемией. У 90 % пациентов повышено количество тромбоцитов. Самый ценный тест для диагностики ДВС — это определение продуктов деградации фибрина. Главное в введении пациентов с ДВС — это определение факторов свертывания крови и лечение ими. Применяют сочетание факторов свертывания крови, тромбоциты с гепарином. Моноте­рапия гепарином противоречива и обычно используется при хроническом течении ДВС. Также применяют антиагреганты, ингибиторы и активаторы фибринолиза, но эффективность их не доказана. Противопоказана эпси- лон-аминокапроновая кислота. Самое главное — лечение опухоли.

Лейкемоидные реакции при злокачественных новообразованиях раз­виваются в результате общего действия опухолевого процесса или продук­тов распада опухоли, при метастазировании в костный мозг, вследствие раздражения миелоидного и эритроидного ростков кроветворения. При этом в крови может отмечаться сдвиг влево до промиелоцитов и миелоцитов.