НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Теоретически под неврологическим ПНС понимают любые наруше­ния ЦНС, не связанные с прорастанием в нее опухоли или с метастазами. Но обычно под ним понимают любые нарушения ЦНС. Неврологический ПНС подразделяется по анатомическому принципу.

Паранеопластический синдром может развиваться вследствие оппор­тунистической инфекции. Прогрессирующий мультифокальный энцефалит в рамках паранеопластического синдрома вызывается JC-вирусом. Другой возможный механизм — это поглощение опухолевыми клетками биохими­ческих веществ. Например, при больших метастатических карциноидных опухолях развивается энцефалопатия вследствие поглощения опухолью триптофана и ниацина. Много синдромов возникает по Т-клеточному ме­

ханизму. Исследование ЦНС пациентов с ПНС показывает интенсивность воспалительного инфильтрата (включая Т-клетки). Большинство невроло­гических ПНС развивается по аутоиммунному механизму. Некоторые опу­холи продуцируют антигены, которые в норме продуцируются только в ЦНС. Иммунная система реагирует на эти антигены и поражает нервную систему, поскольку в большинстве случаев неврологический ПНС развива­ется до того, когда становится известно, что у пациента рак, диагностика очень трудна.

Аутоантитела.

Таблица 1 — Антионконевральные антитела, которые встречаются с опухолью

Таблица 2 — Антионконевральные антитела, которые встречаются с или без связи с опухолью

Примечание: Anti-VGKC — потенциал-зависимый калиевый канал; Anti-VGCC — потенциал-зависимый кальциевый канал; AChR — ацетилхолиновый рецептор; nAChR — нейронный ацетилхолиновый рецептор; GAD — глутаматдекарбоксилаза.

Классификация паранеопластических поражений нервной системы:

1. Поражение головного мозга и мозжечка:

— энцефалит (диффузный; лимбический и стволовой);

— лимбический энцефалит;

— панцеребеллярная дегенерация (подострая мозжечковая дегенерация);

— синдром «опсоклонуса-миоклонуса» (у детей обычно указывает на нейробластому).

2. Поражение спинного мозга:

— полиомиелит (синдром «передних рогов»);

— подострый некротический (поперечный) миелит;

— ганглионит (ганглий дорсального корешка) хронический или подо­стрый.

3. Поражение периферической нервной системы:

— хроническая сенсо-моторная нейропатия;

— чисто сенсорная нейропатия;

— чисто моторная нейропатия (практически всегда при лимфоме);

— острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулопатия (синдром Гийена-Барре);

— миастенический синдром Итона-Ламберта;

— миастения;

— полимиозит;

— атрофия мышечных волокон IIb типа.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Чаще всего возникает при злокачественных лимфомах и характеризуется очень

разнообразными клиническими проявлениями. Встречается примерно у 5 % пациентов со СПИДом и у 25 % из них является первым проявлением заболевания. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия — результат реактивации вируса полиомы из семейства паповавирусов. Он попадает в организм человека вскоре после рождения, но вызывает заболе­вание только при выраженном иммунодефиците. После появления первых симптомов прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии про­грессирование неизбежно и летальный исход наступает не позднее 6 мес.

В клинической картине лейкоэнцефалопатии у пациентов отмечается подострое прогрессирующее нарушение когнитивных функций, выпадение полей зрения, гемипарезы, атаксия и нарушения речи. У некоторых паци­ентов начало может быть острым, с развитием эпилептических припадков или симптомов, напоминающих инсульт. Спинномозговая жидкость, как правило, не изменена. МРТ-исследование обычно позволяет визуализиро­вать множественные асимметричные очаги в белом веществе головного мозга, которые лучше видны в Т2-режиме.

Диффузная полиоэнцефалопатия. Чаще всего наблюдается при раке легкого, яичника. Характеризуется поражением серого вещества. Возника­ет атрофия коры головного мозга, наличие нейрофибриллярных сплетений и сенильных бляшек. Проявляется психическими симптомами. Заболева­ние прогрессирует и приводит к глубокому слабоумию. Нарушается па­мять на недавно происшедшие события, наступает дезориентация, демен­ция. Пациенты могут забывать, чем они занимаются, доведя дело до поло­вины; им трудно подавлять другие мысли и планы, не имеющие отноше­ния к работе, которую они пытаются завершить. По мере развития болезни область вырождения головного мозга увеличивается и начинается общее

разрушение когнитивных навыков. Как правило, пациенты оказываются не в состоянии выполнить даже самые простейшие и наиболее знакомые за­дачи — например, самостоятельно одеться или налить себе чашку чаю.

Подострая церебеллярная дегенерация. Подострая церебеллярная дегенерация относится к числу ПНС с преимущественным поражением мозжечка. Эта патология чаще развивается у пациенток с раком яичников, реже — раком молочной железы, легких, желудка, кишечника или ход- жкинской лимфомой. В клинической практике подострая церебеллярная дегенерация встречается изолированно или в сочетании с другими ПНС: лимбическим энцефалитом, синдромом Ламберта-Итона. У части пациен­тов подострая церебеллярная дегенерация предшествует раку или развива­ется одновременно с ним. Патогенез заболевания связан с выработкой ши­рокого спектра перекрестно-реактивных антител к клеткам отдельного ви­да рака и нейронам мозжечка. Среди них преобладают антитела к клеткам Пуркинье (анти-У0). Клинические проявления подострой церебеллярной дегенерации развиваются подостро, значительно преобладая по частоте у женщин старше 60 лет. Спектр неврологических проявлений заболевания не специфичен и включает несистемное головокружение, односторонний горизонтальный или множественный нистагм, межъядерную офтальмопле­гию, диплопию, дизартрию (чаще скандированную речь), статическую и динамическую атаксию, дисметрию движений, адиадохокинез, снижение мышечного тонуса в конечностях, кинетический (интенционный) тремор, преобладающий в кистях. Головокружение при подострой церебеллярной дегенерации не зависит от положения головы и тела, а головная боль, тош­нота, рвота, снижение слуха, зрения, когнитивные нарушения не характер­ны. В случаях сочетания подострой церебеллярной дегенерации и лимби­ческого энцефалита клиническая картина дополняется прогрессирующим снижением памяти, дезориентацией в пространстве, эпилептическими припадками. У большинства пациентов подострая церебеллярная дегене­рация носит прогрессирующее течение, приводит к нарушению глотания, зондовому питанию, неспособности к самообслуживанию из-за выражен­ной атаксии и смерти.

для подострой церебеллярной дегенерации характерно выявление выра­женного атрофического процесса, преобладающего в структурах заднече­репной ямки. Лечение подострой церебеллярной дегенерации заключается в своевременном лечении ракового процесса, назначении химиотерапии (таксол, карбоплатин), иммуносупрессантов (ГКС, цитостатики). Прогноз при подострой церебеллярной дегенерации чаще неблагоприятный, зави­сит как от своевременной диагностики и лечения рака, так и от выражен­ности атрофического процесса в мозжечке.

Лимбический энцефалит. Лимбический энцефалит чаще развивается как вариант паранеопластической патологии с избирательным поражением нейронов лимбической системы. Истинная частота заболевания неизвест­на. Чаще развивается у мужчин, страдающих раком яичек или простаты. Реже причиной лимбического энцефалита является рак легких, щитовид­ной железы, молочной железы, яичников, медиастинальная тератома и злокачественная тимома. Развитие лимбического энцефалита может пред­шествовать онкопатологии периодом до двух лет у 62 % пациентов или протекать одновременно с ней. В 40 % случаев заболевание носит идиопа­тический характер. Патогенез лимбического энцефалита связан с выработ­кой перекрестно реактивных антител к клеткам рака и нейрональным анти­генам лимбической системы, к которой относится поясная извилина, гип­покамп, миндалевидный комплекс, сосковидные тела, локализованные в медиальном отделе височных долей. При лимбическом энцефалите выде­ляют два типа антител: 1) внутриклеточные (Ни, Ма2, СУ2/СКМРЗ-5), ча­ще ассоциированные с раком яичек и легких; 2) к клеточным мембранам, наблюдающиеся при тимоме, тератоме или идиопатических формах забо­левания. Специфичным для лимбического энцефалита считается повыше­ние титра анти-Ма2 антител, которое наблюдается у 82 % пациентов.

Клинические симптомы заболевания развиваются остро или подостро, преобладая по частоте у мужчин моложе 45 лет. У части пациентов отме­чаются продромальные симптомы в виде общей слабости, повышения тем­пературы или сильной невропатической боли. Развитая стадия лимбиче­ского энцефалита характеризуется сочетанием неврологических, психиче­ских и поведенческих нарушений. Ведущими неврологическими проявле­ниями лимбического энцефалита считаются быстро развивающиеся когни­тивные нарушения и эпилептический синдром, которые связаны с пораже­нием гиппокампа. Когнитивная дисфункция проявляется в виде снижения кратковременной памяти, утраты способности к запоминанию новой ин­формации. В дальнейшем может наблюдаться тотальная деменция с утра­той автобиографических данных и социальных событий, конфабуляциями (корсаковский синдром).

Эпилептический синдром характеризуется простыми и сложными аб­сансами, преходящими макро- или микропсиями, вторично генерализован­ными судорожными приступами, орофациальными дискинезиями (непро­

извольным жеванием, глотанием, причмокиванием губами). При лимбиче­ском энцефалите могут наблюдаться нарушения сна в виде избыточной дневной сонливости или насильственного засыпания типа нарколепсии (за­сыпания в необычное время) и катаплексии (внезапных кратковременных эпизодов мышечной слабости, заканчивающихся сном). Общемозговой, об­щеинтоксикационный и менингеальный синдромы для лимбического энце­фалита не характерны. Формирование психотических и поведенческих рас­стройств при лимбическом энцефалите связывают с разрывом эмоциональ­ного круга Пейпеца в лимбической системе. Типичным для этой патологии считают развитие дезориентации во времени и пространстве, рассеянность, эмоциональную тупость, потерю инициативности, чрезмерную впечатли­тельность, гиперсексуальность или необычное послушание.

Патоморфологически при этой патологии наблюдается потеря нейро­нов, выраженный глиоз, увеличение количества гипертрофированных аст­роцитов, периваскулярное скопление лейкоцитов вокруг мелких кровенос­ных сосудов, локализованных в гиппокампе и сосковидных телах.

Диагностика лимбического энцефалита основывается на анализе кли­нической картины, анамнестических сведениях и скрининге наличия онко­логического процесса, особенно рака яичек или простаты у мужчин моло­дого возраста, повышении титра анти- Ма2 антител в сыворотке крови, вы­явлении незначительного лимфоцитарного плеоцитоза, повышения уровня белка и выявлении олигоклональных антител в цереброспинальной жидко­сти. Диагностическую значимость имеют результаты электроэнцефало­граммы, указывающие на наличие одностороннего или двустороннего оча­га эпилептической активности в височных долях. При проведении МРТ го­ловного мозга у пациентов с лимбическим энцефалитом выявляют наличие одного или нескольких симметричных гиперинтенсивных очагов в области гиппокампа или мозолистого тела. В лечении лимбического энцефалита в равной степени эффективны ГКС по схеме пульс-терапия. Симптоматиче­ская терапия включает назначение антиконвульсантов (вальпроаты, ламик­тал, топамакс), антипсихотических средств (рисполепт, клозапид) и ноо- тропов (луцетам, ноотропил).

Синдром Морвана. Синдром Морвана — это проявление паране- опластического аутоиммунного локального лимбического энцефалита, ча­ще встречаемого при аденокарциноме легкого. Обычные онкомаркеры ча­ще всего отрицательны. Тест на антитела к VGKC у пациентов положите­лен. В сыворотке крови пациентов постоянно высокий уровень адреналина при крайне низких цифрах мелатонина. Клиника характеризуется сниже­нием веса, паническими атаками, тяжелыми симпатоадреналовыми криза­ми, гипергидрозом, чрезмерным слюнотечением и слезотечением, миокло­ниями с элементами миотонии, длительной бессонницей, чередующейся с сомноленцией. Облигатным проявлением синдрома Морвана являются по­стоянные наджелудочковые экстрасистолы, приступы пароксизмальной

тахикардии. Сердечная патология обусловлена при синдроме Морвана и тем обстоятельством, что антитела VGKC впервые были обнаружены у пациен­тов с идиопатической аритмией, а также у пациентов с укорочением интерва­ла Q-T. В то же время наличие антител к рецепторам Ы-метил-О-аспартата (NMDA-рецепторам) связано с тяжелой формой идиопатического энцефали­та, клинические проявления которого обычно сопровождаются симптомами психических нарушений и реже — дефицитом кратковременной памяти.

Синдром «опсоклонус-миоклонус». Синдром «опсоклонус-миоклонус», энцефалопатия Кинсбурна, инфантильная полимиоклония, опсоклонус- миоклонус-атаксия-синдром, миоклоническая энцефалопатия, синдром «тан­цующих глаз и ног», впервые описан P. Sandifer и М. Kinsburne в 1962 г. Пара- неопластический опсоклонус-миоклонус наблюдается в трех случаях:

1) у детей с нейробластомой;

2) у взрослых женщин с Ri-антителами и раком молочной железы;

3) у взрослых пациентов без паранеопластических антител с мелко­клеточным раком легких.

В половине случаев синдром «опсоклонус-миоклонус» носит паране- опластический характер, значительно преобладая по частоте у детей. Забо­левание встречается очень редко. Его истинная частота неизвестна в связи с возможностью спонтанной инволюции опухолей в детском возрасте. У детей развитие синдрома «опсоклонус-миоклонус» в основном связано с ростом опухолей симпатической нервной системы. Среди них по частоте преобладают нейробластома (88 %) и ганглионейрома (12 %), чаще лока­лизованные в забрюшинном пространстве или средостении. У взрослых синдром «опсоклонус-миоклонус» обычно развивается при раке молочной железы, яичников, матки, легких, почки, неходжкинской лимфоме или по­сле пересадки стволовых клеток. Преобладают случаи диагностики син­дрома опсоклонус-миоклонус спустя несколько месяцев после выявления опухолевого процесса. В единичных случаях синдром «опсоклонус- миоклонус» может развиваться за несколько лет до дебюта онкопатологии. В основе патогенеза заболевания лежит способность нейробластом синте­зировать нейрональные белки, которые, являясь паранеопластическими ан­тигенами, оказываются сходными по своей структуре с клетками мозжеч­ка. При синдроме опсоклонус-миоклонус мишенью аутоиммунных реак­ций оказываются гранулярные нейроны ядер шатра (ядра Келликера), рас­положенные в полушариях мозжечка, и аксоны, связывающие их со ство­лом мозга. Для этой патологии характерны нарушения клеточного и гумо­рального иммунитета. Отмечаются уменьшение СО4-лимфоцитов, появле­ние широкого спектра антител против внутриклеточных протеинов: анти- У0 к цитоплазме и аксонам клеток Пуркинье, анти-Нц к ядрам нейронов, анти-альфаэнолазы, анти-нейролейкина, анти-глиадину, анти-эндомизию. У детей и взрослых специфичным для синдрома опсоклонус-миоклонус

является появление анти^ї-антител, обладающих антипролиферативным и проапоптотическим эффектами.

Выделяют ранние симптомы болезни, которые развиваются спустя 1-2 недели. К ним относятся несистемное головокружение, шаткая поход­ка, частые падения, которые позволяют ошибочно заподозрить энцефалит. Поздние симптомы включают тремор головы, туловища и конечностей, нарушение речи, снижение мышечного тонуса, слюнотечение и характер­ные признаки болезни в виде опсоклонуса и миоклонуса. Опсоклонус про­является в форме быстрых, беспорядочных, неритмичных, иногда серий­ных движений глаз, что оправдывает название болезни «синдром танцую­щих глаз». Опсоклонус обычно наблюдается в горизонтальном направле­нии, реже в вертикальной либо горизонтальной плоскостях. Другим прояв­лением болезни являются полиморфные миоклонии в форме коротких, от­рывистых движений небольшой амплитуды. Миоклонии преобладают в мышцах век, губ, туловище и проксимальных отделах конечностей. В раз­витой стадии болезни пациенты не могут сидеть, стоять и ходить из-за вы­раженной статической, динамической атаксии и тремора. При переходе из горизонтального положения в вертикальное, попытке целенаправленных движений или при беспокойстве у детей усиливаются миоклонии в ногах, формируя феномен танцующих ног, а тремор приобретает генерализован­ный характер. В любом возрасте у пациентов нарушается поведение, появ­ляется повышенная раздражительность, приступы ярости, нарушается сон.

В лечении ПНС «опсоклонус-миоклонус» обязательным условием достижения благоприятного результата является удаление опухоли, однако в большинстве случаев одной операции оказывается недостаточно. В каче­стве комбинированной терапии применяют адренокортикотропный гормон или его синтетический аналог синактен-депо, ГКС (дексаметазон, метил­преднизолон), иммуносупрессанты (азатиаприн, метотрексат). Позитивные клинические и иммунологические сдвиги после четырех инфузий ритук- симаба отмечены у 81 % детей. У пациентов с легкой — средней тяжестью (по шкале двигательных функций 1-24 балла) можно ограничиться прове­дением симптоматической терапии. С целью коррекции поведенческих на­рушений показаны седативные средства и антипсихотики. Для уменьше­ния непроизвольных движений назначают атипичные бензодиазепины (клоназепам) и противосудорожные средства (ламотриджин, топамакс).

Полиомиелит (синдром «передних рогов»). Анатомически «передние рога» представляют собой переднюю часть серого вещества спинного мозга и содержат наряду со вставочными и тормозными нейронами прежде всего мо­тонейроны для поперечнополосатых мышц. Они нередко поражаются изоли­рованно. Для изолированного поражения передних рогов спинного мозга ха­рактерны чисто двигательные нарушения со следующими признаками:

1) вялый ядерный периферический парез;

2) атрофия мышц;

3) фасцикуляции (при хроническом процессе);

4) ослабление или отсутствие соответствующих сухожильных рефлек­сов без расстройства чувствительности и нарушений трофики кожи и ногтей.

Боковой амиотрофический склероз паранеопластического генеза выявляется у 10 % пациентов с этим заболеванием. Для клинической кар­тины характерно развитие атрофии мышц верхних и нижних конечностей. Чаще поражаются мужчины, возраст пациентов несколько старше, чем при классическом течении бокового амиотрофического склероза. Между на­ступлением синдрома и выявлением рака проходит от месяца до года. Да­же успешное лечение основного заболевания не предотвращает летальный исход из-за неврологических симптомов.

Подострый некротический (поперечный) миелит. Подострый нек­ротический миелит сопровождающийся чувствительными расстройствами в восходящем направлении. В течение нескольких дней быстро прогресси­рующие вялые параличи приводят к развитию пирамидных знаков, затем развивается клиника поперечного синдрома. Наблюдается параплегия с потерей чувствительности по проводниковому типу и нарушением функ­ции сфинктеров. В спинномозговой жидкости отмечается белково- клеточная диссоциация с умеренным плеоцитозом. Смертельный исход на­ступает через 1-2 года от начала болезни. На аутопсии находят рассеянные очаговые некрозы в сером и белом веществе спинного мозга, которые мо­гут распространяться от шейного до поясничного отделов.

Хроническая сенсомоторная нейропатия. Поражение периферической нервной системы часто может наблюдаться при злокачественных новообра­зованиях. Развитие невропатий за несколько месяцев или даже лет предшест­вует клиническим симптомам рака. Паранеопластические полинейропатии наблюдаются при мелкоклеточном раке легкого, миеломной болезни, лимфо­гранулематозе, раке молочной и предстательной железы, яичников.

Предполагается, что паранеопластическое поражение нервной систе­мы вызывается иммунологическими процессами, которые провоцируются наличием у клеток опухоли и нервной системы перекрестно реагирующих антигенов. В некоторых случаях злокачественные клетки, образовавшиеся из нормальных клеток какой-либо ткани (причем, не нервной), по каким-то причинам начинают синтезировать чужеродные для них белки, которые в норме продуцируются только внутри или на поверхности нервных клеток. В результате синтез подобных нейрональных белков (паранеопластических антигенов) в раковых клетках, локализованных вне нервной системы, вы­зывает активацию иммунной системы и аутоиммуннный ответ, то есть продукцию онконевральных аутоантител против паранеопластических ан­тигенов и появление специфических Т-лимфоцитов. Далее антитела и Т- лимфоциты взаимодействуют с теми структурами нервной системы, в ко­

торых присутствуют нормальные белки, идентичные паранеопластическим антигенам, и это влечет за собой разрушение нейронов и развитие того или иного неврологического синдрома.

Паранеопластические полинейропатии при злокачественных опухолях встречаются в двух формах сенсорной (у 5 % пациентов) и сенсомоторной форме (у 22 % пациентов).

Смешанная моторная и сенсорная нейропатия очень часто встречается у пациентов с раком. В большинстве случаев она связана с нейротоксиче­ской химиотерапией, мальнутрицией и метаболическими нарушениями и не относится к паранеопластической. Описаны случаи сенсомоторной ней­ропатии при раке легкого. Нейропатия характеризуется нарушением чув­ствительности по типу «перчаток и носков». Бульбарные структуры обыч­но интактны. Спинномозговая жидкость — нормальная или с незначитель­но повышенным белком. Имеются обычно нарушение скорости проведе­ния по нервному волокну и на электромиографии — признаки денервации. Гистологически выявляют дегенерацию аксонов и/или сегментарную де­миелинизацию. Специфического лечения нет.

Комбинированная сенсомоторная симметричная дистальная ней­ропатия. Она составляет до 50 % случаев паранеопластических полиней­ропатий. Характеризуется общей слабостью, утратой чувствительности и дистальных сухожильных рефлексов. В большинстве случаев проявления болезни сводятся к сегментарной демиелинизации, то есть к разрушению миелинового слоя нервных волокон, однако иногда может произойти и вторичная валлеровская дегенерация нервных волокон (валлеровское пе­рерождение). Клинические проявления не отличимы от таковых при дру­гих формах сенсомоторных нейропатий. Чаще всего дистальная полиней­ропатия сочетается со злокачественными опухолями легкого, молочной железы, желудка, а также вилочковой железы, реже она сопровождает бо­лезнь Ходжкина и множественную миелому.

Подострая сенсорная нейропатия. Подострая сенсорная нейропатия втречается при раке легкого, реже — при раке молочной железы, пищево­да, яичников, почек, лимфогранулематозе. Чаще наблюдается у женщин среднего и пожилого возраста. Средний возраст начала заболевания — около 60 лет. Сенсорная нейропатия характеризуется первичным повреж­дением спинномозговых ганглиев. Клиническая симптоматика подострой сенсорной нейропатии характеризуется утратой глубокой чувствительно­сти в течение нескольких недель, хотя в более редких случаях сенсорные нарушения развиваются несколько медленнее. Мышечная сила относи­тельно сохранена. Скованность мышц, парестезии, нарушение чувстви­тельности начинаются в дистальных отделах конечностей, а затем распро­страняются проксимально, причем они наиболее выражены на уровне нижних конечностей. Нарушения и утрата глубокой чувствительности в ногах всегда сопровождаются выраженной сенсорной атаксией. Глубокие

сухожильные рефлексы снижаются или полностью утрачиваются. При по­дострой сенсорной нейропатии часто появляются симптомы, свидетельст­вующие о дисфункции ЦНС, особенно ствола и коры больших полушарий головного мозга. Течение подострое, заболевание быстро прогрессирует. У большинства пациентов выявляют лимфоцитоз и увеличение концентра­ции белка в спинномозговой жидкости.

Подострая моторная нейропатия. Подострая моторная нейропатия характеризуется дегенерацией моторных нейронов передних рогов спинно­го мозга и возникает при лимфомах и миелопролиферативных заболеваниях, но возможна и при других злокачественных новообразованиях. Симптомы характеризуются нарастающим вялым тетрапарезом, хотя отдельные группы мышц вовлечены в патологический процесс в различной степени. Слабость сопровождается быстрым развитием амиотрофий, но фасцикуляции выраже­ны минимально. Течение доброкачественное: фаза прогрессирования через несколько месяцев сменяется относительной стабилизацией.

Паранеопластическая вегетативная полинейропатия. Паранеопла- стическая вегетативная полинейропатия может быть как изолированной, так и сочетаться с другими видами паранеопластических полинейропатий. Клинически проявляется широким спектром вегетативных нарушений: на­рушением моторики желудка и кишечника, мочевого пузыря, зрачковой иннервации, ортостатической гипотонией.

Интестинальная псевдообструкция: клиника ложной закупорки ки­шечника, обусловленная расстройствами симпатической иннервации, наи­более распространена при мелкоклеточном раке легкого, может сопутство­вать тимоме. У пациентов увеличен живот, расширена толстая кишка, от­мечаются запоры, исхудание. Диагностическая лапаротомия обычно не выявляет патологических изменений в кишечнике. В основе синдрома ле­жит патология вегетативных нейронов и волокон мышечной и субмукоз­ной оболочек кишечника, обычно обнаруживаемая при вскрытии.

Ортостатическая гипотензия описана при раке легкого и проявляется постуральной гипотензией и обмороками в положении стоя. Тяжесть клини­ческих проявлений может быть различной: от липотимии в виде ощущения дурноты, головокружения, предчувствия потери сознания в течение 3-4 с до развития обмороков и появления негрубых психосенсорных расстройств. Па­циенты, как правило, жалуются на общую слабость, потемнение в глазах, потливость, шум в ушах и голове, неприятные ощущения в эпигастрии, иногда «чувство проваливания» и т. п.

Для диагностики паранеопластических полинейропатий используют определение онконевральных антител в крови и цереброспинальной жид­кости. Это особенно актуально в тех случаях, когда развитие неврологиче­ских изменений предшествует диагностике злокачественного новообразо­вания. Важное диагностическое значение имеет электромиография, при которой выявляют снижение скорости проведения по моторным и (или)

сенсорным волокнам в зависимости от типа паранеопластических поли­нейропатий. При гистологическом исследовании подострой сенсорной нейропатии обнаруживают изменения в спинальных ганглиях задних ко­решков спинного мозга, которые заключаются в утрате нейронов, реактив­ной пролиферации клеток-сателлитов и инфильтрации лимфоцитами и макрофагами. Не исключаются также воспалительные клеточные ин­фильтраты и в других отделах спинного мозга.

Острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонев- ропатия. Острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонев- ропатия (синдром Гийена-Барре). Описана французскими невропатолога­ми Г. Гийеном и Дж. Барре в 1916 г. Заболевание рассматривается как ау­тоиммунное с деструкцией нервной ткани, вторичной по отношению к клеточным иммунным реакциям. В основе патогенеза лежат иммунологи­ческие нарушения, приводящие в конечном итоге к диффузной первичной сегментарной демиелинизации в первую очередь в передних корешках и проксимальных отделах спинномозговых нервов, сплетениях, нервах ко­нечностей и вегетативных узлах.

Клинические проявления начинаются с появления общей слабости, повышения температуры тела до субфебрильных цифр, болей в конечно­стях. Иногда боли носят опоясывающий характер. Главным отличитель­ным признаком болезни служит мышечная слабость в конечностях. Появ­ляются парестезии в дистальных отделах рук и ног, а иногда вокруг рта и в языке. Тяжелые нарушения чувствительности возникают редко. Могут возникать слабость лицевых мышц, поражения других черепных нервов и вегетативные нарушения. Поражения нервов бульбарной группы при от­сутствии дыхательной реанимации могут приводить к летальному исходу. Двигательные нарушения раньше возникают в ногах, а затем распростра­няются на руки. Возможны поражения преимущественно проксимальных отделов конечностей; при этом возникает симптомокомплекс, напоми­нающий миопатию. Нервные стволы болезненны при пальпации. Могут быть симптомы натяжения (Ласега, Нери). Особенно выражены вегетатив­ные нарушения — похолодание и зябкость дистальных отделов конечно­стей, акроцианоз, явления гипергидроза, иногда имеются гиперкератоз по­дошв, ломкость ногтей.

Типична белково-клеточная диссоциация в цереброспинальной жид­кости. Уровень белка достигает 3-5 г/л. Цитоз не более 10 клеток (лимфо­циты и моноциты) в 1 мкл.

Наиболее активным методом терапии является плазмаферез с внутри­венным введением иммуноглобулина. Применяются также глюкокорти­коиды (преднизолон по 1-2 мк/кг в сутки), антигистаминные средства (ди­медрол, супрастин), витаминотерапия (группа В), антихолинэстеразные препараты (прозерин, галантамин).

Миастенический синдром Итона-Ламберта. Синдром Ламберта- Итона — редкое нервно-мышечное заболевание, характеризующееся на­рушением нервно-мышечной передачи и проявляющееся слабостью и па­тологической утомляемостью, наиболее выраженной в проксимальных мышцах ног. Может развиться птоз, часто встречаются вегетативные рас­стройства — уменьшение слезоотделения, слюноотделения, потоотделе­ния, импотенция, ортостатическая гипотония. Синдром Ламберта-Итона в 5 раз чаще развивается у мужчин, нежели у женщин. Синдром Ламберта- Итона возникает при злокачественных новообразованиях, в большинстве случаев при мелкоклеточном раке легкого или при аутоиммунных заболе­ваниях. Синдром Ламберта-Итона может протекать одновременно с дру­гими ПНС: например, с паранеопластической дегенерацией коры мозжечка или сенсорной нейропатией.

Синдром Ламберта-Итона — это аутоиммунное расстройство, связан­ное с уменьшением количества высвобождаемого из пресинаптических окончаний ацетилхолина. При ПНС Ламберта-Итона образуются антитела к потенциалзависимым кальциевым каналам, которые имеются и в опухо­левых клетках, и в дистальных окончаниях двигательных нервов. Обнару­жены антитела к бета-субъединице этих каналов и к другим белкам преси- наптических окончаний, таким как синаптотагмин. Специфических лабора­торных изменений нет. На электромиографии амплитуда потенциалов дейст­вия двигательных единиц в покое ниже нормы, но в отличие от миастении при ритмической электростимуляции двигательного нерва или произвольных сокращениях она возрастает (феномен врабатывания). При электронной мик­роскопии в области нервно-мышечного синапса обнаруживается снижение числа активных зон в пресинаптических окончаниях.

Лечение синдрома Ламберта-Итона может быть направлено и на борьбу с основным заболеванием и на увеличение высвобождения ацетил­холина из пресинаптических окончаний. В последнем случае назначают препараты, которые удлиняют деполяризацию этих окончаний и тем са­мым увеличивают вход в них ионов кальция. К таким препаратам относят­ся гуанидин и 3,4-диаминопиридин, эффективные и при паранеопластиче- ском, и при аутоиммунном синдроме Ламберта-Итона. Проводят также плазмаферез и иммуносупрессивную терапию.

Миастения. Миастения gravis — аутоиммунное заболевание, при ко­тором антитела повреждают и разрушают рецепторы к ацетилхолину в по­перечно-полосатой мускулатуре. Имеющееся нарушение нейромышечной проводимости вызывает слабость и хрупкость скелетной мускулатуры, но не затрагивает сердечную и гладкомышечную ткань. Заболевание поража­ет женщин в 2 раза чаще, чем мужчин. Миастения может быть: глазной, бульбарной, генерализованной. Самый важный симптом — утомление, за­

трагивающее поперечно-полосатую мускулатуру конечностей, связанное с изменением выражения лица, движений глаз, процессов жевания и речи:

а) периферические симптомы: слабость, особенно в руках и прокси­мальных мышцах ног;

б) фациальные симптомы: амимичность (миопатическое лицо) и птоз;

в) бульбарные нарушения: трудности с глотанием (дисфагия), при разговоре (дизартрия) и жевании;

г) дыхательные нарушения: редки, но всегда к этому следует отно­ситься серьезно.

Для офтальмологических проявлений миастении характерны:

а) частые: птоз и диплопия, неспособность удерживать взгляд, сим­птом Cogan, слабость мышц орбиты с незакрывающимися веками;

б) нечастые: псевдомежъядерная офтальмоплегия.

Существуют различные нарушения подвижности глаз, миастению не­обходимо дифференцировать с другими глазными заболеваниями, которые не имеют свойственных миастении проявлений.

Для диагностики миастении используют: положительный тест с эдро- фонием, повышенный уровень антител к рецепторам ацетилхолина в сыво­ротке крови, КТ грудной полости для выявления тимомы (10 % случаев). Для лечения миастении применяют антихолинэстеразные препараты (пири- достигмин, неостигмин), ГКС, иммуносупрессивные препараты, плазмафе­рез, внутривенное введение иммуноглобулинов и тимэктомия. Пациентам с чистой глазной формой миастении тимэктомия обычно не помогает.

Рак-ассоциированная ретинопатия. Этот редкий синдром прогрес­сирующего снижения зрения описан под несколькими названиями: «фото­рецепторная дегенерация», «ретинопатия, связанная с опухолью», «опти­ческий неврит», «зрительный паранеопластический синдром», «паране- опластическая ретинопатия». К настоящему времени зрительные наруше­ния отмечены преимущественно у пациентов мелкоклеточным раком лег­кого, единичные случаи встречаются при раке матки, молочной железы, меланоме, немелкоклеточном раке легкого. Предполагают, что синдром развивается при стимуляции опухолью продукции антител к антигенам, общим для опухоли и сетчатки и/или зрительного нерва. Первичным фоку­сом поражения может быть как наружная сетчатка, так и ретинальные ганглионарные клетки или зрительные нервы.

Наблюдают:

• транзиторные эпизоды снижения зрения;

• его постоянное прогрессивное снижение;

• или то и другое.

Слепоте часто предшествуют причудливые зрительные расстройства и ночная слепота. Для рак-ассоциированная ретинопатии характерна специ­фическая клиническая триада в виде: нарушения светочувствительности,

парацентральных круговых скотом, уменьшение калибра ретинальных ар­терий при офтальмоскопии. В спинномозговой жидкости повышен уровень IgG. Наиболее часто данный синдром дифференцируют с лептоменинги- альными метастазами рака, вызывающими диффузную инфильтрацию зри­тельного нерва или хиазмы, без каких-либо изменений при КТ или МРТ, и зрительными нарушениями, обусловленными химиотерапией, либо облу­чением, если сетчатка или зрительный нерв находились в зоне лечебного поля. Уменьшение выраженности зрительных расстройств наблюдали у некоторых пациентов при лечении первичной опухоли и приеме кортико­стероидов.

Синдром «жесткого человека». Паранеопластический синдром «ри­гидного человека», stiff-mensyndrome — это крайне редко встречающийся синдром. Встречается у женщин с раком груди. Вначале появляется мы­шечное напряжение аксиальных и проксимальных отделов, ограничиваю­щее нормальное движение и придающее пациенту позу «одеревеневшего» человека. Прогрессирование процесса приводит к общей ригидности мус­кулатуры. На фоне постоянного повышения мышечного тонуса любые внешние стимулы могут вызвать сильные мышечные болевые спазмы. На­пряжение мышц уменьшается во время сна. Выявляют непостоянное уси­ление глубоких рефлексов и повышение рефлексов разгибательного типа.

На электронейромиограмме обнаруживаются постоянные разряды нормальных двигательных единиц, примерно одинаково выраженные в по­кое, во время расслабления, при пассивных и активных движениях (син­дром «постоянной мышечной активности»). Полагают, что это связано с дефектом нисходящих стволово-спинальных путей, ингибирующих мы­шечный тонус и экстероцептивные спинальные рефлексы. Возможно, что в патогенезе заболевания играет роль нарушение ГАМК-эргической переда­чи, контролирующей эти пути. У 60 % пациентов выявляют сывороточные антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты - ферменту, участвую­щему в синтезе нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты и скон­центрированному в бета-клетках поджелудочной железы и ГАМК- ергических нейронах ЦНС. Ригидность смягчается при назначении боль­ших доз реланиума, в некоторых случаях — вальпроевой кислоты, бакло­фена, тизанидина.

Атрофия мышечных волокон IIb типа. Мышечных волокон IIb типа — это быстрые гликолитические волокна. Данные волокна полагаются только на анаэробный метаболизм для получения энергии для сокращения, поэто­му они имеют большое количество гликолитических ферментов. Эти во­локна генерируют наибольшее количество силы за счет увеличенных раз­меров тел нейронов, аксонов и мышечных волокон. Злокачественные но­вообразования могут различными путями воздействовать на мышечную систему — путем непосредственного повреждения, давления, инфильтра­

ции соседних участков, нарушения микроциркуляции, а также вследствие общих метаболических сдвигов, в результате чего возникают мышечная слабость, быстрая утомляемость, диффузная мышечная атрофия преиму­щественно проксимальных отделов конечностей, фибриллярные подерги­вания, постепенное угасание глубоких рефлексов.

При гистологическом исследовании выявляются признаки поражения мышц смешанного характера: пучковое (неврогенное) и хаотическое (мио­патическое) расположение атрофированных волокон, огрубение и набуха­ние нервных волокон, что позволило некоторым авторам ввести термин «невромиопатия ракового генеза». При электромиографическом исследо­вании также выявляются «смешанные» типы кривых. Различают раковое истощение, при котором выявляется уменьшение мышечных волокон (простая атрофия), и раковую кахексию, для которой характерны дистро­фические изменения в мышцах. Для дифференциальной диагностики ат­рофии мышц при новообразованиях с наследственными амиотрофиями и миопатиями необходимо учитывать быстрое развитие атрофии при злока­чественных образованиях, слабую реакцию на холинергические средства, увеличение амплитуды колебания при электрической стимуляции. Прогноз неблагоприятный. Необходимо лечение основного заболевания (рака лег­кого, щитовидной железы и так далее).