Молекулярно-генетические особенности РМЖ в молодом и пожилом возрасте.

Недавно начавшиеся исследования роли мутаций ДНК, различий в генной экспрессии, эпигеномных изменений патогенетически значимых для РМЖ сигнальных путей свидетельствуют о разном их вкладе в возраст-зависимые различия клинических проявлений злокачественных новообразований молочной железы.

Старение многоклеточных организмов может рассматриваться как эволюционно сложившийся механизм клеточного ответа для защиты от злокачественной трансформации, поскольку он включает апоптоз и клеточное старение, направленные на элиминацию или предотвращение пролиферации генетически поврежденных клеток [7]. Показана важная роль генов ТР53 и р16(INK4a) в процессах старения и канцерогенезе, которые выполняют 2 рода функций.

С одной стороны, их участие в улучшении метаболических процессов, антиоксидантной защиты, транскрипционный ответ р53 способствуют уменьшению риска генетических повреждений, защищая от рака и старения.

С другой стороны, обуславливающее клеточное старение укорочение теломер и сверхэкспрессия р16 как результат дерепрессии гена INK4aARF, направлены на снижение клеточной пролиферации и предотвращение онкогенеза, но при этом происходит ускорение старения за счет лимитирования регенеративного потенциала популяции стволовых клеток [8].

Белковый продукт гена р53 обеспечивает генетический гомеостаз, поддерживая стабильность генома в условиях генотоксических воздействий. Полученные в последние годы экспериментальные и клинико-эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что ген–онкосупрессор р53, являющийся ключевым регулятором ответа на повреждение ДНК, может играть различную роль у молодых и стареющих организмов. Известно, что р53 опосредованная опухолевая супрессия достигается путем «ареста» клеточного цикла (для репарации повреждений), клеточной смерти в случае нерепарируемых нарушений ДНК, а также индукцией состояния клеточного старения, которое, по сути, является постоянной остановкой клеточного цикла (невозможностью пролиферации). Накопление стареющих клеток приводит к тканевой дегенерации, изменению их функции, и, как следствие, – приобретению клетками микроокружения способности к промоции опухолевого фенотипа [9]. В связи с этим полагают, что высокая активность р53 защищает от злокачественной трансформации в раннем периоде жизни, но ускоряет приобретение фенотипа старения и связанного с этим позднего рака. Наши данные по изучению ассоциации полиморфизма р53 с РМЖ согласуются с вышесказанным. Для женщин в менопаузе мы выявили модифицирующее влияние носительства мажорных аллелей гена TP53 (функционально значимый Arg72Pro–полиморфизм) в сочетании с функционально полноценными генотипами интрона 3 и 6, повышающее риск формирования РМЖ. Эти данные наряду с литературными, указывают на существование различных механизмов вовлечения р53 в патогенез РМЖ у женщин репродуктивного возраста и в менопаузе.

Важное значение в поддержании баланса между старением и злокачественной трансформацией имеют механизмы репарации. Мы ранее показали, что комбинация вариантных генотипов р53 и одного из ключевых генов репарации ДНК XRCC1 ассоциированы с раком легких у молодых курящих индивидуумов, тогда как комбинации нормальных аллелей повышают риск РЛ в возрасте старше 60 лет независимо от фактора курения [10].

Фенотип клеточного старения – арест клеточного цикла, изменение клеточной функции, проявляющееся секрецией факторов деградации экстраклеточного матрикса (ЭКМ), воспалительных цитокинов, ростовых факторов.

Экспрессирующийся на фибробластах FGFR2 (рецептор к фактору роста фибробластов 2, кодирует рецептор тирозин-киназы) вовлечен в регуляцию роста, инвазивности, подвижности опухолевых клеток, процессы эпителиально-мезенхимального перехода. Он может функционировать как онкоген или антионкоген в зависимости от условий микроокружения. В последние годы в полногеномных исследованиях выявлен высокий атрибутивный риск полиморфизма FGFR2 в формировании РМЖ в европейской популяции, подтвержденный затем для афро-американцев и азиатов [11–13], в России нами и группами исследователей из Новосибирска и Санкт-Петербурга получены данные о связи различных полиморфизмов FGFR2 с РМЖ [14–16]. Полагают, что полиморфизм FGFR2 сайт-специфичен, поскольку не было обнаружено его связи с раком эндометрия, кишечника, простаты [17]. Вариантные аллели приводят к повышению экспрессии FGFR2 на фибробластах. Показана четкая ассоциация полиморфизма FGFR2 с ER положительными опухолями, то есть с определенным патологическим субтипом, которая реализуется через сигнальные пути функционирования эстрогенов и прогестеронов [11; 13; 18; 19]. На выборке в 395 больных РМЖ сибирского региона (европеоидов) мы выявили, что как и в европейской популяции, полиморфизм гена FGFR2 ассоциирован с ER+ и PR+ протоковым РМЖ (р=6,8?10–4, при этом относительный риск составляет 2,77(1,42–5,43) для женщин с сохраненной репродуктивной функцией и 2,09 (1,1–3,97) для женщин в пери- и постменопаузе. В ряде исследований последних лет выявлено взаимодействие полиморфизма FGFR2 и функционально связанных с ним генов MAP3K1, TOX3 с семейной историей и репродуктивными факторами, найдена ассоциация этих полиморфизмов с развитием рака у женщин до 40 лет [20–22].

Таким образом, генетические варианты влияют на патологические субтипы РМЖ и подтверждают наличие биологических различий его ER+ и ER– субтипов. Выявленные клинико-морфологические и молекулярно-генетические особенности рака молочной железы, возникающего в пре- и менопаузальный период, следует учитывать при изучении механизмов канцерогенеза и опухолевой прогрессии.

Дальнейшие исследования по выяснению этиологической гетерогенности РМЖ позволят уточнить критерии прогноза развития разных форм прогрессии, чувствительности к нео- и адъювантной терапии и исхода заболевания в рассматриваемых группах, повысить эффективность профилактики, ранней диагностики и лечения.

Благодарности. Исследование выполнено в рамках интеграционного проекта СО РАМН «Молекулярно-генетические механизмы формирования и прогрессии РМЖ: разработка критериев риска, прогноза клинического течения и чувствительности к химиотерапии на основании выявления информативных маркеров опухоли и организма».