Клинико-патологические особенности рака молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией и в менопаузе.

Примечательно, что даже при одинаковом уровне экспрессии таких биомаркеров инвазивности и ангиогенеза, как протеазы uPA, катепсин Д и VEGF, их прогностическая значимость была показана только для молодых больных РМЖ [2; 4].

Принимая во внимание гормонзависимую природу РМЖ, резонно полагать, что изменение гормонального статуса может модифицировать не только риск формирования РМЖ, но и характер прогрессии.

Однако самостоятельная роль состояния менструальной функции в прогрессии рака молочной железы остается недостаточно изученной. Мы провели исследования по оценке взаимоотношения 3 форм опухолевой прогрессии: формирования первичного опухолевого узла, о котором судили по его размеру, лимфогенного и гематогенного метастазирования у больных РМЖ с сохраненной менструальной функцией в возрасте 35 лет и старше и пациенток, находящихся в менопаузе. Из исследований были исключены случаи рака у женщин моложе 35 лет, существенное отличие патогенеза которого часто обусловлено наследственной патологией генома.

В исследование были включены 389 больных инфильтрирующим протоковым раком молочной железы T1-4N0-3M0 с уницентрической формой роста в возрасте от 35 до 80 лет, находящихся на лечении в отделении общей онкологии НИИ онкологии СО РАМН с 1999 по 2007 г. У 157 (40,4%) пациенток менструальная функция была сохранена, у 232 (59,6%) регистрировалось состояние менопаузы. 297 пациенткам в плане предоперационного лечения проводилось 2-4 курса химиотерапии по схемам CMF, CAF, ТС, CAХ и CMХ. 92 больные неоадъювантной химиотерапии не получали. 276 (71%) больным была проведена радикальная мастоэктомия, 113 (29%) – радикальная резекция молочной железы с аксиллярной лимфаденэктомией.

В послеоперационном периоде 162 больным проводилась адъювантная химиотерапия по стандартной схемам CMF, CAF, ТС, CAХ и CMХ. 124 больным в постменопаузе назначалась антиэстрогенная терапия тамоксифеном.

Сроки наблюдения за больными составили 5 лет. Анализировались первичные документы – истории болезни и амбулаторные карты больных. Морфологическому исследованию подвергался операционный материал. Оценивалась ткань первичных опухолевых узлов и все аксиллярные лимфатические узлы. Диагноз рака молочной железы устанавливался согласно «Гистологической классификации опухолей молочной железы» (ВОЗ, Женева, 2003).

При исследовании инфильтративного компонента рака молочной железы выделяли тубулярные, трабекулярные, микроальвеолярные, солидные структуры, группы клеток, указывалось количество структур в инфильтративном компоненте в каждом случае. Представительство микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте определялось по трехбалльной системе, где 1 баллом обозначались случаи с наличием микроальвеолярных структур до 10%, 2 баллами – >10% – 75%. Степень злокачественности оценивали по модифицированной схеме P. Scarff, H. Bloom и W. Richardson. При этом учитывали количество тубулярных и протоковых структур, число митозов и клеточный полиморфизм. Иммуногистохимическое исследование проводили по стандартной методике. При исследовании применяли антитела фирмы «Dako» к рецепторам эстрогена (клон 1D5, RTU, мышиные) и к рецепторам прогестерона (клон PgR636, RTU, мышиные). Экспрессию рецепторов к половым гормонам оценивали по 3– балльной шкале (слабая, средняя и выраженная степени). Для оценки выраженности экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону определяли процент клеток, имеющих рецепторы, и «показатель экспрессии» (ПЭ) [5].

Проводилось исследование морфологического строения всех аксиллярных лимфатических узлов. При гистологическом исследовании пораженных метастазами лимфоузлов определялся такой параметр, как степень замещения ткани лимфоузла метастазом. Было выделено четыре степени замещения: до 10%; от 10 до 50%; от 50 до 75% и тотальное замещение (более чем на 75% – тотальное).

Обработка полученных данных выполнялась с использованием пакета программ «Statistica 6.0 for Windows».

При наличии одного типа структур в инфильтративном компоненте размер первичного опухолевого узла составлял:

2,7±1,3 см, двух – 3,2±1,9 см, трех – 2,8±1,2 см, четырех – 3,9±2,3 см (F=4,1; р=0,007).

В группе пациенток с сохраненной менструальной функцией чаще выявлялся положительный рецепторный статус (соответственно: 63,2 и 37,2%; р=0,03), при котором определялись опухоли меньшего размера, в сравнении со случаями с отрицательным рецепторным статусом (соответственно: 1,7±0,7 и 4,2±3,2; F=4,0; р=0,03).

Особенности лимфогенного метастазирования, связанные с возрастом пациенток. Лимфогенные метастазы выявлялись чаще при наличии в инфильтративном компоненте первичной опухоли большего разнообразия структур. Эта закономерность была ярко выражена у больных в менопаузе – при одном типе структур в инфильтративном компоненте частота лимфогенного метастазирования составляла – 24%; двух – 42%; трех – 65%; четырех – 75% (χ2=27,3; р=0,000005). В отличие от этого, у больных с сохраненной менструальной функцией и проявлялась только на уровне тенденции – при одном типе структур в инфильтративном компоненте частота лимфогенного метастазирования составляла – 39%; двух – 28%; трех – 55%; четырех – 44% (χ2=6,9; р=0,07). Подобная же закономерность прослеживалась и относительно наличия в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур.

У пациенток с раком молочной железы, находящихся в состоянии менопаузы, частота метастатического поражения регионарных лимфоузлов была выше (71%) при наличии в инфильтративном компоненте микроальвеолярных структур, а при отсутствии таковых в прослеживалась в 25% наблюдений (χ2=43,8; р=0,000000). В группе больных с сохраненной менструальной функцией в случаях наличия микроальвеолярных структур лимфогенные метастазы присутствовали в 47% случаев, а при их отсутствии в 32% (χ2=3,5; р=0,06). Обнаруженная закономерность имела и количественную выраженность у пациенток, находящихся в состоянии менопаузы, когда частота лимфогенного метастазирования возрастала при увеличении количества микроальвеолярных структур в инфильтративном компоненте. В случаях, когда представительство микроальвеолярных структур превышало 75% от всех остальных, метастазы в регионарных лимфатических узлах выявлялись в 89% наблюдений (χ2=51,7; р=0,000000).

Особенности гематогенного метастазирования, связанные с возрастом пациенток. Было обнаружено, что общеизвестная связь вероятности гематогенного метастазирования с количеством пораженных метастазами лимфатических узлов имеет прогностическое значение только у больных, находящихся в состоянии менопаузы. В этой группе пациенток отдаленные метастазы выявлялись чаще при наличии большого числа (7,0±7,1) пораженных метастазами лимфоузлов (F=12,9; р=0,0004). У больных с сохраненной менструальной функцией подобная связь отсутствовала (F=0,6; р=0,42).

Кроме этого, у больных, находящихся в состоянии менопаузы, риск развития гематогенной диссеминации был связан не только с выраженностью лимфогенного метастазирования, но и с некоторыми морфологическими особенностями лимфогенных метастазов. Так, гематогенные метастазы обнаруживались чаще (в 84% случаев, р=0,003) при наличии и большом количестве (5,6±4,6) тотально пораженных метастазами лимфоузлов (F =13,2; р = 0,0006), а также при большом числе разных типов замещения метастазами лимфоузлов (р=0,0008).

Таким образом, результаты исследования позволили обнаружить новые морфо-клинические параметры, отражающие закономерности развития трех видов прогрессии рака молочной железы: роста первичного опухолевого узла, лимфогенного и гематогенного метастазирования. Обнаружены существенные различия их проявлений в зависимости от состояния менструальной функции. Главным отличием течения рака молочной железы у больных в менопаузе является связь лимфогенного метастазирования с морфологией первичного опухолевого узла, а гематогенного метастазирования с выраженностью лимфогенного. Наличие определенного биологического фенотипа опухоли в разных возрастных периодах очевидно обеспечивается специфическими молекулярно-генетическими особенностями, сведений о которых в литературе чрезвычайно мало.