19.2. Негоджкінські лімфоми (лімфосаркоми)

Негоджкінські лімфоми— це злоякісні пухли­ни лімфоїдної тканини, що об'єднують низку лім- фопроліферативних захворювань різного ступеня злоякісності та характеру перебігу. Останніми де­сятиліттями спостерігається значний ріст захворю­ваності на негоджкінські лімфоми, а також смер­тності від них, незважаючи на помітні досягнення в лікуванні.

Значний внесок у розвиток цієї тенденції внесли хворі на СНІД з асоційованими лімфомами.

Епідеміологія та етіологія. Відомо, що ок­ремі види негоджкінських лімфом є поширеними у відповідних регіонах земної кулі: зокрема, лім- фома Беркітта— в країнах Центральної та Захід­ної Африки, слизовоасоційовані лімфоми — в кра­їнах Середземномор'я та ін. У виникненні лімфом певну роль відводять несприятливим факторам зовнішнього середовища (пестициди, іонізуюча радіація і т.д.), вірусним чинникам (EBV, HTLV та ін.). Зокрема, в Україні зростання захворюваності на негоджкінські лімфоми може пов'язуватися з радіонуклідним забрудненням унаслідок аварії на Чорнобильській АЕС.

Понад 90% негоджкінських лімфом мають хро­мосомні аномалії. Більшість негоджкінських лім- фом мають В-клітинне походження.

Класифікація. Питання класифікації негодж- кінських лімфом є чи не найскладнішим і заплута­ним серед онкологічної патології. До останнього часу найбільшого поширення набули класифікації Rappaport, Lukes та Colhns, Кільська (нещодавно модифікована). Для узгодження підходів та термі­нології щодо негоджкінських лімфом серед прак­тикуючих клініцистів та патологів як своєрідний за­сіб перекладу була створена Робоча класифікація ВООЗ, якою користуються здебільшого і тепер. Згідно з цією класифікацією, всі негоджкінські лім- фоми були умовно поділені на три групи відповід­но до ступеня їх злоякісності (низького, проміж­ного та високого), що значною мірою дало мож­ливість уніфікувати підходи до їх лікування та прогнозування перебігу (табл.

У 1994 р. міжнародною групою експертів бу­ла запропонована проревізована Європейсько- Американська класифікація лімфоїдних пухлин (REAL-класифікація), яка враховує не тільки мор­фологічні особливості, а й лінійну належність, сту­пінь зрілості та вірогідний нормальний аналог пух­линних клітин із детальною імунофенотипічною та цитогенетичною характеристикою.

Стадіювання. Стадії за системою Ann-Arbor, загальновизнаною при хворобі Годжкіна, є дещо менш придатними для негоджкінських лімфом, особ­ливо в пізніших стадіях. У зв'язку з цим в 1989 ро­ці ця система була модифікована для лімфом про­міжного та високого ступенів злоякісності:

Табл. 19.1

Робоча класифікація ВООЗ негоДжкінських лімфом у моДифїкації Національного ракового інституту США, побуДована на основі вивчення перебігу хвороби у нелікованих або лікованих лише паліативно хворих

¹ У робочій класифікації ВООЗ входить у групу Intermediate-Grade

² У робочій класифікації ВООЗ входить у групу Mgh-Grade

³ Не входить у робочу класифікацію ВООЗ

ваткової лактатдегідрогенази (ЛДГ) > 500 ОД/л; три чи більше екстранодальних ділянок ураження.

Стадіювання периферичних шкірних Т-клітин- них лімфом проводиться за системою TNM, де найбільше прогностичне значення має ступінь ураження шкіри.

Клінічна картина. Найхарактернішою клі­нічною ознакою негоджкінських лімфом є збіль­шення периферичних лімфатичних вузлів, здебіль­шого в ділянці шиї. Ізольоване збільшення пахво­вих чи пахвинних лімфатичних вузлів при негодж- кінських лімфомах трапляється рідше. Збільшені

лімфатичні вузли, звичайно, є неболючими, елас­тичними, щільними та дискретними. При лімфомах низького ступеня злоякісності до моменту встано­влення діагнозу звичним явищем є персистуюча лімфаденопатія протягом кількох місяців і навіть років (у середньому 5...6 місяців).

Частим клінічним проявом негоджкінських лім- фом, поряд із збільшенням периферичних лімфа­тичних вузлів, є збільшення печінки, дещо рідше— спленомегалія. Нерідко виявляють збільшення внутрішньочеревних та заочеревинних лімфатич­них мас (останні здебільшого при ультразвуково­му обстеженні чи комп'ютерній томографії).

У зв'язку з ураженням кісткового мозку може спостерігатися анемія з відповідною клінічною симп­томатикою. У частині випадків трапляється уражен­ня кільця Вальдейєра, середостіння, шкірних по­кривів та кісток, центральної нервової системи і яєчок.

Слід пам'ятати про групу слизовоасоційованих лімфом, що належать до низького ступеня злоя­кісності і можуть локально вражати різноманітні екстранодальні ділянки (найчастіше — легені, шлу­нок, слинні та сльозові залози) без змін з боку лімфатичних вузлів, периферичної крові та кістко­вого мозку.

Діагноз негоджкінської лімфоми менш ймо­вірний при наявності синдрому верхньої порож­нистої вени, гострої компресії спинного мозку, вузлуватих пухлиноподібних шкірних утворів, пух­лин кісток, зокрема орбіти, гемоцитопеній нез'я- сованого походження.

Найчастішими симптомами лімфоми централь­ної нервової системи є: головний біль, порушення зору та розумові розлади, нудота та блювання, численні неврологічні прояви. В спинномозковій рідині підвищується вміст білка.

Ураження середостіння (нерідке при хворобі Годжкіна) серед негоджкінських лімфом, як і ура- ження центральної нервової системи, є більш ха­рактерним для лімфобластної, що має переважно Т-клітинне походження. Для африканської лімфо- ми Беркітта типовим є ураження кісток лицевого черепа, а для неендемічної лімфоми Беркітта та середземноморської — збільшення абдоміналь­них лімфатичних вузлів. Літичні ураження кісток, крім лімфоми Беркітта, часто трапляються при Т- клітинній лімфомі-лейкемії дорослих.

Периферичні шкірні Т-клітинні лімфоми (гри­боподібний мікоз, синдром Сезарі), як звичайно, походять з клітин Т-гелперної субпопуляції (CD4+) і мають переважно повільний перебіг. Роками на тілі спостерігають чітко окреслені плями чи бляш­ки, еритематозні, сверблячі, з елементами злущу­вання. Позашкірні ураження виникають при гри­боподібному мікозі лише в термінальних стадіях захворювання. Синдром Сезарі є лейкемічним ва­ріантом грибоподібного мікозу з еритродермією та понад 10% пухлинних клітин у периферичній крові, нерідко в наявності спленомегалія та лімфа- денопатія.

Зміни в аналізі периферичної крові у хворих з лімфомами загалом слабо корелюють із ступенем ураження кісткового мозку. Частим проявом по­рушень імунорегуляції у хворих з лімфомами є на­явність парапротеїну в периферичній крові (m- градієнт на протеїнограмі).

Клінічний перебіг. Властивість фолікулярної лімфоми до широкого поширення є проявом нор­мальної тенденції малих нетрансформованих В- лімфоцитів з фолікулярних центрів виходити в циркуляцію— як наслідок, при лімфомах цього типу констатують здебільшого пізні стадії захворю­вання.

На відміну від агресивних лімфом, які є ста­більно автономними, фолікулярні лімфоми можуть

відповідати на нормальну імунорегуляцію, трапля­ються випадки спонтанної регресії захворювання. З іншого боку, характерною особливістю низько- злоякісних негоджкінських лімфом є те, що з ча­сом вони можуть трансформуватися у злоякісніші варіанти, переходячи в дифузну форму або в гіс­тологічний варіант з великих клітин. Середній час трансформації — 5 років. При цьому доведено, що сам процес трансформації не зумовлений впли­вом лікування.

Діагностика. Порівняно з хворобою Годж- кіна, хворі з негоджкінськими лімфомами на час встановлення діагнозу мають пізніші стадії захво­рювання (в І—ІІ лише 10...15%), рідше— системні інтоксикаційні (В-)симптоми, частіше вражаються кістковий мозок, печінка, кільце Вальдейєра, шлун­ково-кишковий канал та інші екстранодальні ді­лянки.

Діагноз негоджкінської лімфоми встановлю­ють насамперед на грунті морфологічних дослі­джень уражених тканин. Безумовну перевагу слід віддати гістологічному дослідженню, яке, однак, зовсім не виключає попереднє цитологічне вив­чення пунктатів і відбитків лімфатичних вузлів. Як правило, сферичні лімфатичні вузли понад 1 см у діаметрі, які не зменшуються в розмірах протягом місяця, слід піддавати біопсії, навіть після перене­сеного інфекційно-запального процесу як вірогід­ної причини лімфаденопатії. Негайному скеруван­ню на біопсію підлягають хворі з твердими, дис­кретними, малорухливими лімфатичними вузлами.

Доцільним є вивчення незалежної думки що­до біопсійного матеріалу одразу кількох кваліфі­кованих патоморфологів, враховуючи складність діагностики та класифікації лімфопроліферативних захворювань, особливо негоджкінських лімфом. Для уточнення діагнозу корисним є застосування імунофенотипічних та цитогенетичних методів до­слідження, що і знайшло своє відображення в не­щодавно запропонованій Європейсько-Амери­канській класифікаційній системі лімфоїдних пух­лин.

Лікування. Вибір лікування залежить насам­перед від гістологічного варіанту захворювання, що дозволяє визначити умовний ступінь його зло­якісності (низький, проміжний чи високий). Крім того, тактика лікування повинна враховувати ста­дію захворювання та загальний стан хворого. По- ширеність захворювання також є важливим чин­ником вибору лікування, за винятком групи висо- козлоякісних лімфом, де абсолютна більшість хво­рих має дисеміновану форму захворювання на момент встановлення діагнозу.

Вирізнення І—ІІ стадій є особливо важливим для негоджкінських лімфом низького ступеня зло­якісності, оскільки в цих випадках (10...15% хво­рих) достатнім є проведення променевої терапії, методика якої суттєво відрізняється від принципів лікування хвороби Годжкіна. У випадку негодж- кінських лімфом застосовується опромінення тіль­ки тієї анатомічної ділянки, де визначається пато­логічний процес. Опромінення всіх інших колек­торів лімфатичної системи з профілактичною ме­тою не проводиться, оскільки для негоджкінських лімфом характерна рання та швидка дисемінація, в зв'язку з чим можливі варіанти прогресування зах­ворювання як у часі, так і за локалізацією є непе- редбачувані.

Хіміотерапія є основним методом лікування всіх негоджкінських лімфом. У випадку лімфом низького ступеня злоякісності залишається диску­сійним питання вибору між монотерапією алкі- луючими препаратами (хлорамбуцил, циклофос- фамід) у поєднанні чи без кортикостероїдних гор­монів та комбінованою хіміотерапією (схеми COP, COPP та ін.). Є дані, що тривала монотерапія ал- кілуючими агентами дає більше ускладнень (рези­стентність до лікування, виникнення вторинних мі- єлодиспластичного синдрому чи гострої мієлоло- їдної лейкемії), ніж циклова поліхіміотерапія.

Парадокс у лікуванні лімфом низького ступе­ня злоякісності полягає в тому, що на пізніх стаді­ях, незважаючи на добру відповідь на терапію, хворі недовго перебувають у ремісії і нерідко по­мирають раніше, ніж хворі з агресивнішими лім- фомами, насамперед проміжного ступеня злоякіс­ності на аналогічних стадіях захворювання. З іншо­го боку, рідко трапляються випадки спонтанної регресії цих лімфом без будь-якого лікування (як і хронічної лімфоїдної лейкемії).

Лікування рецидивів низькозлоякісних лімфом полягає в застосуванні високодозової хіміотерапії (з променевою терапією чи без неї) з подальшою трансплантацією кісткового мозку, оскільки пере­важна більшість клітин пухлинного клону при цих лімфомах не виходять у клітинний цикл і є мало-

чутливими до цитостатичної терапії. Цікаво, що рецидиви після променевої терапії виникають, як правило, в неопромінених ділянках, а після хіміо­терапії— в первинних локусах ураження.

Методом вибору в лікуванні негоджкінських лімфом проміжного та високого ступенів зло­якісності є комбінована хіміотерапія різної агре­сивності з трансплантацією кісткового мозку чи без неї. Найбільшого поширення при лікуванні лімфом проміжного ступеня злоякісності набула схема СНОР (циклофосфамід + доксорубіцин + онковін/вінкристин + преднізолон). Слід пам'ятати, що при лікуванні лімфом високого ступеня зло­якісності здебільшого застосовуються схеми і принципи, аналогічні підходам до терапії гострих лейкемій.

Помітну протипухлинну активність при негодж- кінських лімфомах виявляють інтерферон-а та ін- терлейкін-2.

Первинна лімфома центральної нервової сис­теми лікується з допомогою як опромінення, так і хіміотерапії, а в разі потреби — і хірургічного втру­чання. Вторинна лімфома центральної нервової системи лікується з допомогою введення в спин­номозковий канал шляхом пункції метотрексату, цитарабіну або тіотепи.

Особливістю лікування периферичних шкір­них Т-клітинних лімфом є застосування, окрім хі­міотерапії, інтерферонів, ретиноїдів, ще електрон- нопроменевого опромінення шкіри та місцевої фотохіміотерапії. В основі дії фотохіміотерапії — опромінення шкіри ультрафіолетом після перо­рального прийому пувалену, який, вклинюючись у ДНК, впливає на її реплікацію.

Прогноз. Крім гістологічного варіанту захво­рювання, що прямо пов'язується із ступенем зло­якісності негоджкінських лімфом, та поширення патологічного процесу в лімфатичній системі, йо­го стадії, до найважливіших прогностичних факто­рів належать: загальний стан хворого, вік, наяв­ність інтоксикаційних В-симптомів, великих пух­линних мас, рівень лактатдегідрогенази та в₂-мі- кроглобуліну в сироватці, менше значення має ступінь ураження кісткового мозку.

Поза сумнівом, важливе прогностичне зна­чення має характер та кількість цитогенетичних аномалій. З гіршим прогнозом пов'язаний високий проліферативний індекс пухлинних клітин (більша кількість мітозів), підвищення продукції деяких ци- токінів, зокрема, фактора некрозу пухлин. Є дані, що ступінь експресії лімфоїдними клітинами по­верхневого антигена з маркером СD44 вказує на масу пухлинних уражень.

Слід пам'ятати, що без лікування лімфоми з категорії низького ступеня злоякісності перебіга­ють триваліше, ніж інші, однак у разі досягнення ремісії після успішно проведеного лікування хворі з агресивними лімфомами проміжного ступеня злоякісності живуть довше.

У будь-якому випадку на прогноз впливає раціональний вибір тактики та адекватної схеми лікування.