Введение

Индуцируемая гипоксией или ишемией гибель клеток организма является одной из главных причин смертности людей или их инвалидности, а ишемический инсульт занимает третье место после инфаркта миокарда и опухолевых заболеваний по количеству смертельных исходов среди населения в мире.

Сокращения: ИЛ-10 - интерлейкин-10; CaMKII - Са²⁺/кальмодулин-зависимая протеинкиназа II; rtPA - рекомбинантный активатор тканевого плазминогена.

ксией, судорожной активностью, механической травмой, а также аутоиммунными заболеваниями, характеризуются рядом сходных патогенетических механизмов, включающих локальную активацию микроглии и астроцитов, повышенную продукцию потенциально нейротоксических провоспалительных цитокинов, воспалительный ответ, активацию иммунной системы, экзайтотоксичность и гипервозбудимость нейронов (Asadullan et al., 2003; Marchetti, Abbracchio, 2005; Tian et al, 2012; Vezzani et al., 2013).

Несмотря на значительные успехи в выяснении элементов и организации сигнальных систем, запускающих защитные механизмы клеток, до настоящего времени подходы, основанные на знании этих механизмов, эффективно не используются для устранения индуцируемой гипоксией или ишемией гибели клеток мозга.

Можно выделить, по крайней мере, три фазы гибели нейронов мозга (органа, который является наиболее чувствительным к повреждающему действию гипок- сии/ишемии) во время ишемического инсульта: 1 фаза связана с остановкой кровообращения и обеспечения клеток кислородом и питательными веществами; 2 фаза обусловлена массивным высвобождением возбуждающего нейромедиатора глутамата (эксайтотоксичность) и 3 фаза гибели связана с хроническим воспалением, индуцируемым высвобождением провоспалительных цитокинов. К настоящему времени идентифицированы множественные клеточно-молекулярные механизмы, вовлеченные в гибель нейронов после ишемического инсульта, включающие, в частности, трансмембранный ионный дисбаланс, периинфарктную деполяризацию, окислительный стресс, глутаматную эксайтотоксичность и накопление ионов кальция в клетках. Однако до настоящего времени клинические испытания различных нейропротекторов при ишемии/гипоксии (а было протестировано большое число терапевтических агентов, включая антагонисты рецепторов глутамата, блокаторы кальциевых каналов, антиоксиданты и т.д.) не дали положительных результатов (Stankowski, Gupta, 2011). К настоящему времени из новых препаратов за рубежом одобрен только рекомбинантный активатор тканевого плазминогена (rtPA) для лечения ишемического инсульта, недостатком которого является то, что лечение с его использованием имеет узкое временное терапевтическое окно (около 3 часов после инсульта) и повышает риск внутримозговых кровоизлияний.

Острый воспалительный ответ рассматривается как механизм врожденного иммунитета, который направлен на защиту организма от повреждающих воздействий. Однако при хроническом воспалении макрофаги иммунной системы выделяют в области повреждения токсические вещества, включающие провоспалительные цитокины и свободные радикалы кислорода, которые приводят к разрушению клеток в поврежденной области мозга. Для прерывания такого хронического воспалительного процесса в разных тканях организма существуют разные механизмы регуляции воспалительного ответа, ключевую роль в которых играют антивоспалительные цитокины, обладающие одновременно иммуномодулирующими, анти-воспа- лительными и трофическими функциями (Asadullan et al., 2003; Marchetti, Abbrac- chio, 2005). Используемые в настоящее время в клинике стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты имеют ряд существенных недостатков при лечении нейродегенеративных заболеваний мозга. Так, такие стероидные препараты, как гюкокортикоиды, при их хроническом применении сами по себе оказывают повреждающее действие на нейроны и нарушают когнитивные функции мозга (Michaud et al., 2009). Нестероидные противо-воспалительные препараты также имеют ряд существенных недостатков при лечении нейродегенеративных заболеваний мозга. Большинство препаратов этой группы являются неселективными ингибиторами фермента циклооксигеназы, отвечающего за выработку простаглан- динов и тромбоксана из арахидоновой кислоты. В свою очередь, простагландины оказывают провоспалительное действие.

В рамках фундаментальной проблемы нейробиологии, связанной с анализом механизмов взаимодействия нейронов мозга и клеток иммунной системы, целью работы по программе ФНМ РАН было, с одной стороны, оценить возможность антивоспалительного цитокина ИЛ-10 оказывать нейропротектирующее действие на повреждение нейронов мозга при действии гипоксии или ишемии, а с другой - выяснить роль различных клеточных механизмов функционирования нервных клеток, через которые ИЛ-10 способен оказывать свои нейропротектирующие эффекты. В работе использовались модели гипоксической или ишемической нейродегенерации нейронов гиппокампа - структуры мозга, играющей ключевую роль в когнитивных функциях мозга, а также в патогенезе таких заболеваний, как эпилепсии или болезнь Альцгеймера.

2.