1.3. Патогенетические связи гиперурикемии и кардиометаболических заболеваний

Несмотря на то, что многочисленные эпидемиологические данные свидетельствуют о наличии связи между нарушениями обмена пуринов и кардиометаболическими заболеваниями, актуальным остается вопрос, может ли

ГУК оказывать прямое токсическое воздействие на клетки сосудов или же только служит функциональным показателем активности ксантиноксидазы (КО).

Первоначально МК считалась инертным продуктом метаболизма пуринов, но впоследствии была признана мощным антиоксидантом, поглощающим синглетный кислород, свободные радикалы и пероксинитрит. Таким образом, действие уратов сыворотки сопоставимо с эффектами аскорбиновой кислоты и составляет примерно половину антиоксидантной активности плазмы крови человека [37]. МК также может предотвратить пероксинитрит-индуцированное нитрозирование белков, пероксидацию липидов, инактивацию тетрагидробиоптерина - кофактора, необходимого для деятельности эндотелиальной NO-синтазы. МК защищает липопротеины низкой плотности (ЛПНП) от Си²⁺-опосредованного окисления. Вместе эти антиоксидантные эффекты лежат в основе защитного действия при старении, сердечно-сосудистых, онкологических и других заболеваниях [189]. Данная позиция нашла отражение в практических исследованиях. W.S. Waring и соавт. (2004) показали, что острое воздействие ГУК, в отличие от других факторов риска, связанных с ЭД, не ухудшает состояние сердечно-сосудистой системы у здоровых мужчин [121]. А. Chamorro и соавт. (2002) констатировали у больных острым ишемическим инсультом 12% увеличение шансов на хороший клинический исход с повышением уровня МК на 1 мг/дл [162]. Эти данные опровергают причинно­следственную связь между ГУК и кардиоваскулярной патологией.

Последующие исследования на клеточных моделях и in vitroпоказали, что в зависимости от химической микросреды, МК также может быть про-окисидантом. Несмотря на то, что ураты защищают нативные частицы ЛПНП от Cu²⁺- индуцированного окисления, в тоже время они повышают окисление уже модифицированных ЛПНП [154].

никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ)-оксидазы и производством активных форм кислорода (АФК) в зрелых адипоцитах [46].

При определенных условиях МК непосредственно реагирует с разными химическими веществами, включая NO. Ураты уменьшают биодоступность NO, имеющего важное значение для сосудистой релаксации, путем снижения его продукции эндотелием и преобразования в другие молекулы, такие как глутатион [204].

Взаимосвязь между высокими уровнями МК и вазомоторной дисфункцией эндотелия продемонстрирована в ходе экспериментальных и клинических исследований. L.G. Sаnchez-Lozada и соавт. (2012) считают, что ЭД, индуцированная МК, связана с уменьшением митохондриальной массы и внутриклеточного производства аденозинтрифосфата. МК также снижает активность аконитазы-2 и экспрессию эноил-CoA-гидратазы-1. Полученные результаты коллектив авторов трактовал как дополнительные доказательства того, что ГУК оказывает прямое токсическое действие на сосудистую стенку [207]. U.M. Khosla и соавт. (2005) установили, что МК подавляет образование NO в культивируемых эндотелиальных клетках и количество циркулирующих нитритов, а также блокирует Ах-индуцированную вазодилатацию колец аорты у экспериментальных животных [122]. Циркадный ритм NO, по данным E.L. Kanabrocki и соавт. (2000), находится в обратной корреляции с концентрацией МК [128]. Изучение M.A. Gоmez-Marcos и соавт. (2013) структуры сосудистой стенки у 366 больных с АГ в возрасте 34-75 лет показало, что уровень МК положительно коррелирует со средней максимальной скоростью пульсовой волны и толщиной комплекса интима-медиа сонной артерии [105]. Вместе с тем остается открытым вопрос, как МК, являющаяся наиболее распространенным антиоксидантом плазмы, в естественных условиях вызывает ЭД, лежащую в основе большинства заболеваний, и можно ли ее прооксидантными или NO-редуцирующими свойствами объяснить высокую частоту встречаемости коморбидных состояний у больных подагрой?

МК кристаллизуется при высоких концентрациях близких к пределу растворимости (6,8 мг/дл) с формированием депозитов моноурата натрия, которые являются одними из самых мощных провоспалительных стимулов.

литературе значительное внимание уделяется роли этих воспалительных механизмов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, так как они характерны не только для острого подагрического артрита, но и для межприступного периода [33]. Кристаллы моноурата натрия, идентифицируемые как чужеродный неинфекционный агент с помощью специальных Toll-подобных рецепторов (TLR) моноцитов/макрофагов, инициируют синтез активных провоспалительных цитокинов: интелейкина (IL)-1β, фактора некроза опухолей (ФНО) и других. Расщепление неактивной промолекулы IL-1β в активную форму происходит с участием фермента каспазы, для деятельности которой требуется формирование молекулярной платформы, известной как inflammasome, являющейся цитоплазматическим белковым комплексом, состоящим из белка криопирина (NALP3). В настоящее время доказано, что многие неорганические частицы, в том числе соли МК, способны активировать inflammasome NLRP3 с последующим синтезом IL-1β, а также IL-18 [138].

Между тем известно, что хроническое воспаление является важным патофизиологическим фактором в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [41]. Результаты недавнего исследования JUPITER (17 802 мужчин и женщин без признаков сердечно-сосудистых заболеваний с низким уровнем ЛПНП, подверженные повышенному сосудистому риску в связи с повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ), распределенных на прием 20 мг/сут розувастатина по сравнению с плацебо) свидетельствуют, что терапия статинами снижает риск острого инфаркта миокарда на 54%, ишемического инсульта - на 51%, потребности в операции шунтирования или ангиопластики - на 46% и общей смертности - на 20% [174]. В контексте данного исследования определенный интерес представляют ряд фактов: 1) терапия розувастатином связана с 43%-ным уменьшением риска венозной тромбоэмболии. Поскольку ЛПНП не являются основным фактором, определяющим венозный тромбоз и разрыв бляшки в венах, воспаление служит наиболее вероятным состоянием, объясняющим ЛПНП- независимый эффект розувастатина; 2) как в JUPITER, так и в более ранних исследованиях величина снижения высокочувствительного СРБ не может быть

предсказана на основании степени снижения ЛПНП; 3) абсолютный риск событий в группе плацебо и абсолютное снижение риска, связанное с лечением розувастатином, были выше среди лиц с более высоким уровнем СРБ при включении в исследование, однако подобный эффект не наблюдался для ЛПНП; 4) генетические детерминанты статин-индуцированного снижения СРБ отличались от генетических детерминант статин-индуцированной снижения ЛПНП.

По наблюдениям специалистов характер течения воспалительной реакции во многом зависит от функциональных и структурных изменений в системе микроциркуляции. Эти трансформации включают вазомоторную дисфункцию, адгезию и трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов, эндотелиальную барьерную дисфункцию (повышенную проницаемость сосудов), пролиферацию кровеносных сосудов (ангиогенез) и повышенную гиперкоагуляцию. В настоящее время доказано, что избыточное производство АФК и снижение биодоступности NO, которые сопровождают любой воспалительные процесс, играют ключевую роль в обеспечении дисфункции микрососудов, а восстановление баланса между АФК и NO может вернуть сосудистую функцию в нормальное состояние [156]. Очевидно, что высокий реакционный характер NO и АФК со специфическими клеточными и молекулярными мишенями внутри и вне сосудистой стенки позволяет этим посредникам вызывать разнообразные микро- и макрососудистые изменения в ответ на воспаление [165].

Несмотря на очевидную взаимосвязь ЭД, как универсального патологического механизма сердечно-сосудистых заболеваний, и воспаления, данная позиция пока не нашла уверенного подтверждения в клинических исследованиях. Так, S. Verma и соавт. (2004) не обнаружили корреляции между

СРБ и поток-опосредованной вазодилатацией плечевой артерии в группе 1154 молодых и относительно здоровых мужчин [95]. В исследовании Framingham Heart Study у 2701 участников уровни СРБ, IL-6 и растворимых молекул межклеточной адгезии-1 (SICAM-1) находились в обратной зависимости от поток-опосредованной вазодилатации, но это соотношение было потеряно или заметно ослаблено после поправки на традиционные факторы риска [214].

Хорошо известна способность МК вызывать пролиферацию клеток сосудистой стенки. В гладкомышечных клетках сосудов ураты стимулируют продукцию моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 с помощью активации транскрипционного фактора NF-κB (контролирующего экспрессию геновиммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла), митоген-активированной протеинкиназы и циклооксигеназы-2 [211]. Кроме того, D.H Kang и соавт. (2005) установили, что СРБ может быть ответственным за МК-индуцированное ремоделирование сосудов: активацию пролиферации/миграции гладкомышечных клеток и торможение пролиферации/миграции эндотелиальных клеток [206].

В многочисленных работах подчеркивается, что инсулинорезистентность играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. M.R. Carnethonи соавт. (2003) установили, что ГУК является независимым фактором риска для прогрессирования гиперинсулинемии [175]. При этом повышенный уровень МК предрасполагает к снижению секреции адипонектина и увеличению производства цитокинов в жировой ткани [190]. Совокупность экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований подчеркивает обратную зависимость между ЭД и резистентностью к инсулину, что помогает связать сердечно-сосудистые и метаболические заболевания. Инсулинорезистентность может вызвать дисбаланс между производством NO и секрецией эндотелина-1,

ведущий к нарушениям микроциркуляторного кровотока, что, в свою очередь, усугубляет инсулинорезистентность [166]. Стоит упомянуть и о наличии обратной связи. В нескольких исследованиях показано, что ЭД предсказывает заболеваемость сахарным диабетом. J.B. Meigs и соавт. (2006), проанализировав результаты проспективного исследования Framingham Offspring Study, пришли к выводу, что повышение плазменных маркеров ЭД увеличивает риск развития диабета независимо от других факторов риска, включая ожирение, резистентность к инсулину и воспаление [1 10].

В последнее время в литературе значительное внимание уделяется влиянию МК на состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). M. Mazzali и соавт. (2001) выявили, что ГУК у крыс вызывает увеличение образования юкстагломерулярного ренина и снижение активности нейрональной NO-синтазы macula densa почек. Блокада системы РААС приводила не только к снижению АД, но и способствовала инволюции почечных дефектов [88]. Кроме того, исследования на людях, проведенные K.M. Talaat иA.R. el-Sheikh (2007), позволяют предположить, что МК действует на кровяное давление и вызывает повреждение почек частично через систему ренин-ангиотензина [193].

Широко распространена теория о том, что высокие концентрации МК просто отражают повышенную активность КО, которая может непосредственно способствовать развитию атеросклеротического процесса и предрасполагать к более серьезным сосудистым событиям [148]. L.S. Terada и соавт. (1997) показали способность КО вызывать уменьшение образования NO, что способствует окислительному стрессу и ЭД [217]. U. Landmesser и соавт. (2002), изучая механизмы, ведущие к увеличению образования свободных радикалов, выявили у больных с застойной сердечной недостаточностью снижение активности сосудистого антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы и более чем 200% повышение активности КО, уровень которой находился в обратной зависимости от эндотелий-опосредованной вазодилатации лучевой артерии. Эти результаты

показывают, что увеличение активности мощного радикал-производящего фермента КО тесно связано с оксидативным стрессом. Подобный сосудистый окислительный дисбаланс может представлять новый механизм, способствующий ЭД у больных кардиометаболическими заболеваниями [130]. КО также участвует в патогенезе АГ. Так, диета, богатая вольфрамом, который инактивирует КО, успешно снижает кровяное давление у соль- чувствительных гипертензивных крыс, что указывает на потенциальную роль в развитии гипертензии АФК, генерируемых КО [49].

Таким образом, несмотря на наличие убедительных эпидемиологических данных о существующей взаимосвязи нарушений пуринового обмена с кардиоваскулярной патологией, современные патофизиологические модели механизмов ГУК еще не достаточно изучены, чтобы объяснить эту ассоциацию. МК и КО как изолировано, так и посредством кумулятивного действия, могут вызывать окислительный стресс, способствовать инсулинорезистентности, воспалению, гиперактивности РААС, что, в конечном счете, вызывает ЭД, поддерживающую эти процессы.

Также необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение вклада МК в расстройства сосудодвигательной функции эндотелия у больных кардиоваскулярной патологией, что даст возможность определить новые терапевтические цели в профилактике и лечении больных подагрой.