1.1. Современные представления об ассоциации гиперурикемии и кардиометаболических заболеваний

Подагра является одной из наиболее распространенных форм воспалительных заболеваний суставов, встречающейся у 1-2% мужчин в западных странах, и связана с низким уровнем качества жизни, высоким риском инвалидности и значительными расходами здравоохранения [4,149].

С точностью оценить истинную заболеваемость подагрой не дает эпизодический характер симптомов у многих пациентов. Тем не менее сравнение эпидемиологических данных, полученных в разные периоды изучения, свидетельствует о неуклонном росте распространенности подагры и ее основного фактора риска - гиперурикемии (ГУК) во всем мире [63,177]. Мочевая кислота (МК) является конечным продуктом метаболизма пуринов в организме человека. Люди находятся под влиянием в 50 раз больших концентраций уратов сыворотки крови, чем другие млекопитающие, из-за отсутствия уратоксидазы (фермента, ответственного за ее превращение в аллантоин), что делает их более восприимчивыми к разносторонним эффектам МК [121]. ГУК считается наиболее важным фактором риска развития подагры. Как сообщается в популяционных обзорах, распространенность ее среди населения может достигать 15-20% [9,107,135]. Исследование Framingham Heart Study показало, что вероятность дебюта подагры повышается в геометрической прогрессии параллельно с увеличением уровня МК [92]. Между тем патологические процессы, обусловленные ростом ее концентрации, не ограничиваются формированием камней в почках и депозитов в суставах, сухожилиях и других тканях. Все больше эпидемиологических данных подтверждают тесную связь подагры с другими заболеваниями, особенно сердечно-сосудистыми [14,22,35,106,133]. Стоит отметить, что роль МК в развитии кардиоваскулярной патологии была предметом дискуссии в течение многих лет. Первые упоминания об этой ассоциации относятся к концу 19 века, однако на тот период ГУК расценивалась не как причина, а как следствие сердечно-сосудистых заболеваний.

данные поддерживают концепцию того, что сама ГУК может быть значимым и независимым фактором риска таких патологических состояний как ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, метаболический синдром (МС) и хроническая болезнь почек [29,181,186,201,212].

В эксперименте на животных установлено, что острое повышение концентрации уратов сыворотки приводит к быстрому росту кровяного давления, а хроническая ГУК способствует необратимым сосудистым и гломерулярным повреждениям [88,139]. Из 2280 участников исследования Normative Aging Study в общей сложности у 892 мужчин развилась АГ по итогам 21,5 года наблюдения. Сывороточный уровень МК независимо предсказывал развитие гипертонии с поправкой на возраст и скорость клубочковой фильтрации [202]. ГУК также была обнаружена у пациентов с пограничным уровнем артериального давления (АД), особенно в присутствии микроальбуминурии. Так, J. Lee и соавт. (2006) наблюдали, что предгипертензивные субъекты с микроальбуминурией имели более высокие показатели МК, чем пациенты с нормоальбуминурией [183]. Мета­анализ 11 исследований показал, что ГУК связана с повышенным риском развития гипертонии независимо от других традиционных факторов риска. Этот риск был наиболее выраженным у молодых лиц и у женщин [118]. Таким образом, высокие уровни МК могут играть двойную роль, как в качестве предиктора для АГ, так и патологического состояния, обусловленного самой гипертензией [25,109].

ГУК широко распространена у пациентов с заболеваниями почек [147]. D.H. Kang и соавт. (2002) в эксперименте на крысах, которых кормили в течение 6 недель ингибитором уратоксидазы, оксоновой кислотой, после частичной нефрэктомии, установили, что МК ускоряет почечную дисфункцию посредством механизмов, связанных с высоким системным АД, циклооксигеназа-2- опосредованным и тромбоксан-индуцированным ремоделированием прегломерулярных сосудов. Полученные результаты подтвердили гипотезу о том, что ГУК может быть истинным медиатором патологии почек [53].

констатировали, что уровень МК является самостоятельным фактором риска развития хронической болезни почек как у мужчин, так и женщин [71].

ГУК увеличивает риск связанных с ИБС событий. S.Y. Kim и соавт. (2010), ссылаясь на результаты мета-анализа 26 исследований с участием 402 997 человек, указывают на 12% повышение смертности с каждого дополнительного 1 мг/дл МК у больных ИБС, причем в большей степени у женщин, чем у мужчин [117].

В контексте ассоциации нарушенного обмена пуринов с кардиоваскулярными факторами риска многочисленные исследования изучили специфическую корреляцию между ГУК и сердечно-сосудистыми событиями [127]. Так, E. Krishnan (2009), проанализировав отношения между концентрацией МК и риском остановки сердца среди 4912 обследуемых, показал, что вероятность развития сердечной недостаточности была в 6 раз выше среди пациентов с уровнем МК >6,3 мг/дл по сравнению с теми, у которых концентрация МК была 7 мг/дл [194].

Хорошо известно, что пациенты с ГУК и подагрой имеют более высокий риск развития МС [29,190]. В.Г. Барскова и соавт. (2012), обобщив данные 12 независимых медицинских центров различных регионов России, показали, что МС у больных подагрой встречается в среднем в 57% случаев [38]. В Finnish Diabetes Prevention Study у лиц среднего возраста с нарушенной толерантностью к глюкозе исходно повышенный уровень МК с течением времени предсказывал

двукратное увеличение вероятности развития сахарного диабета 2 типа [182]. Повышение уровня уратов сыворотки обычно считается вторичным явлением по отношению к МС, однако ряд последних исследований установил наличие обратной связи. Во- первых, ГУК часто предшествует развитию резистентности к инсулину, сахарного диабета 2 типа и ожирению, что дает возможность рассматривать ее как причинный фактор этих состояний. Во-вторых, исследования в культуре клеток и на животных моделях показали этиологическую роль ГУК в экспериментальных моделях МС [132].

Таким образом, на протяжении последних десятилетий регистрируются возрастающие темпы роста подагры. Совокупность накопленных данных свидетельствует о том, что подагра занимает значимое место в общей структуре кардиометаболической патологии. Появляется все больше доказательств тому, что ГУК может быть не только следствием, но и независимой причиной различных сердечно-сосудистых заболеваний, что по праву делает ее таким же фактором кардиоваскулярного риска, как АГ, гиперхолестеринемия, сахарный диабет и ожирение. Учитывая высокую частоту развития неблагоприятных событий у пациентов с нарушениями обмена пуринов, необходимы дальнейшие исследования, которые могли бы уточнить роль МК в патогенезе сопутствующих заболеваний.