Антиангиогенная терапия рака яичников

Начиная с середины 80-х годов прошлого столетия ведется активный поиск ингибиторов ангиогенеза в лечении различных опухолей, в том числе и РЯ. Многие авторы полагают, что целенаправленное подавление экспрессии VEGF и/или его эффектов может стать перспективным подходом к разработке новых схем адъювантной терапии рака [11, 149, 150, 176, 177].

Известно, что при антиангиогенной терапии снижается риск побочных

эффектов, которыми обладают большинство химиопрепаратов. Кроме того, для ингибиторов ангиогенеза, в отличие от химиопрепаратов, не характерно развитие в короткие сроки резистентности опухолевых клеток к препарату, хотя со временем она развивается [32]. Клинические наблюдения показали, что проявление противоопухолевого Эффект антиангиогенных препаратов у человека сопровождается прекращением или значительным замедлением роста первичных опухолей и подавлением их метастатической активности [261].

В отличие от традиционных противоопухолевых химиопрепаратов, мишенью которых являются различные клетки (в том числе и опухолевые), действие большинства антиангиогенных препаратов избирательно направлено на подавление пролиферации ЭК сосудов опухоли [32]. Мишенью таргетных антиангиогенных препаратов являются VEGF-лиганд [68, 89, 90, 136, 212, 225],

ингибиторы тирозинкиназ – рецепторы VEGF [76, 82, 87, 158, 206] и

растворимые формы рецепторов VEGF [99, 288].

Среди ингибиторов ангиогенеза были отмечены также регуляторы иммунитета и, в частности, IFN-a, IFN-g, IL-12; хемокины – GRO-b, MIG, белок, индуцирующий экспрессию IFN-g (IP-10), тромбоцитарный фактор 4 (PF4) [63, 92, 297]. Антиангиогенные свойства проявили компоненты ВКМ - гепарин, глюкуроновая кислота, хондроитинсульфат [118, 179]. К физиологическим ингибиторам ангиогенеза относят sVEGFR и sFGFR, которые способны конкурентно ингибировать взаимодействие ангиогенных факторов роста с рецепторами на клеточной поверхности ЭК.

Среди физиологических ингибиторов ангиогенеза следует выделить

ангиостатин и эндостатин, которые представляют собой пептидные фрагменты физиологических белков организма. Генная терапия – один из перспективных подходов, который позволяет использовать ренатурированный и

гликозилированный ангиостатин и эндостатин непосредственно в опухолевой ткани [108]. Эффективность этого вида терапии отмечена в 70-90% подавлении роста РМЖ в экспериментах на животных.

Другим мощным физиологическим ингибитором ангиогенеза является

эндостатин [229] - полипептид, являющийся протеолитическим фарагментом коллагена XVIII. По данным M.Dhanabal et al. [108] ингибирующее действие эндостатина на эндотелиальные клетки связано с подавление экспрессии белков, ингибирующих апоптоз (Bcl-2 и Bcl-x₁), что в итоге приводит к гибели клетки. Кроме того, антиангиогенное и противоопухолевое действие эндостатина связано с подавление активности ММР [281]. В экспериментах показано, что эндостатин обладает более выраженным и стабильным действием в отношении подавления опухолевого роста ряда опухолей, в том числе и РЯ [281]. Однако использовать физиологические ингибиторы ангиогенеза в качестве противоопухолевых препаратов не безопасно, так как они могут быть ингибиторами важных физиологических функций в организме человека.

Учитывая выше изложенное, пристальное внимание исследователей

привлекают различные синтетические ингибиторы ангиогенных процессов и среди них [32]: TNP-470 (AGM1470) – индуктор апоптоза ЭК путем ингибирования циклин-зависимых киназ; скволамин – подавляет пролиферацию и миграцию ЭК; Комбретастатин А-4 – подавляет пролиферацию ЭК путем нарушения актин-тубулиновых взаимодействий; Талидомид – подавляет экспрессию молекул клеточной адгезии (VCAM-1, E- селектинов, a_vb₃-, a_vb₅-интегринов) ЭК [114, 316].

Одним из направлений в исследовании синтетических ингибиторов

ангиогенеза являются препараты, способные ингибировать протеолитическую активность компонентов ВКМ и среди них следует выделить ингибиторы ММР: Маримастат и Приномастат, которые проходят II/III фазы клинических испытаний у больных РЯ [27, 102].

В литературе уже представлены результаты успешного применения антиангиогенной терапии в комбинации с традиционными видами лечения опухолей, такими как радио-, иммуно- и химиотерапия [175].

В эксперименте проведено успешное изучение эффективности антител к VEGF в терапии опухолей [66, 77, 259, 303], которые послужили основанием для их исследования в клинике. В настоящее время наиболее изученным таргетным антиангиогенным препаратом считается Бевацизумаб, который представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к VEGF-лиганду и используется, как правило, в комбинациях с химиопрепаратами при лечении РЯ. Так, по данным Американского общества

клинической онкологии (ASCO, Gynecologic Oncology Group) несмотря на то,

что комбинация Карбоплатина и Паклитаксела оставалась стандартом терапии при распространенном РЯ на протяжении последнего десятилетия, добавление Бевацизумаба к этой стандартной химиотерапии помогло значительно увеличить выживаемость без прогрессирования [182]. Это считается крупным достижением в области клинической онкологии по мнению специалистов ASCO за 2010 год. Так, в группе больных РЯ c III-IV стадиями стандартная химиотерапия (Карбоплатин и Паклитаксел) + Бевацизумаб с последующей поддерживающей терапией Бевацизумабом медиана времени до прогрессирования была выше и составила 14,1 мес. по сравнению только со стандартной химиотерапией (Карбоплатин и Паклитаксел) (10,3 мес.) [84].

В последние годы интерес представляет оральный антиангиогенный ангибитор Цедираниб, который используется в лечении резистентного РЯ и ингибирует VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFRB и c-kit [158, 309].

По мнению I.Sher et al. [274] использование препаратов, блокирующих ангиогенез при РЯ – наиболее эффективное средство избежать внутрибрюшинной диссеминации опухоли. Такая терапия может быть особенно эффективна, если использовать препараты, избирательно блокирующие VEGF- R2 [284]. Например, предложено использовать в качестве терапии РЯ антиангиогенный препарат Алемтузумаб, действие которого основано на подавлении проангиогенного эффекта популяциии миелоидных клеток, в первую очередь, васкулярных лейкоцитов и моноцитов [246].

Большой интерес у химиотерапевтов привлекает антиангиогенный препарат Иматиниб в лечении больных РЯ. Терапевтический эффект Иматиниба связан с ингибированием роста клеток РЯ посредством инактивации PDGFR-α [202] и снижением секреции VEGF клетками опухоли [203]. Результаты, полученные разными авторами, неоднозначны, а T.J.Duncan et al. [111] никакого эффекта не наблюдали от введения одного Иматиниба у16 больных с резистентным к химиотерапии РЯ.

Вместе с тем, исследования монотерапии Иматинибом продолжаются в группе больных с рецидивом РЯ на фоне терапии таксанами и платиной, опухоли которых экспрессируют c-kit, PDGFR или ABL. Большинство исследователей полагают, что Иматиниб в комбинации с химиопрепаратами может быть более эффективен среди больных РЯ, так как ингибирует апоптоз ЭК [64, 203; протокол NCT00840450, 2009). Все это, свидетельствует о том, что VEGF – основная, но не единственная мишень, которую можно использовать при таргетной терапии РЯ [164].

Несмотря на то, что антиангиогенную терапию применяют при многих опухолях у человека, следует указать, что возможно развитие резистентности к антиангиогенным препаратам [75]. Авторы связывают это с прогрессией

опухоли на поздних стадиях болезни и, возможно, генетическим фенотипом хозяина. Кроме того, появились сообщения о том, что антиангиогенная терапия может ускорять метастазирование опухолей [112, 235, 254].