Матриксные металлопротеиназы

Способность к инвазии окружающих тканей и метастазированию в отдаленные органы – одно из фундаментальных свойств злокачественных опухолей. В настоящее время известно, что во все этапы прогрессирования опухолевого процесса вовлечены матриксные металлопротеиназы (ММP) – семейство, состоящее из более 20 секретируемых или связанных с поверхностью клетки эндопептидаз, способных к деградации ВКМ [199].

Активацию ММP во ВКМ подавляют эндогенные тканевые ингибиторы (ТIМP), которые соединяются с цинк-связывающими участками активных ММP в эквимолярном соотношении. ТIМP образуют прочные комплексы с активными формами ММP и с их секретируемыми проферментами, регулируя посредством этого их активность и ингибируют весь спектр ММP [248]. ТIМP представляют 4 структурно родственных белка, три из которых - ТIМP-1, 2 и 4 - секретируются в растворимой форме, а ТIМP-3 – связан с ВКМ.

Роль ММP в прогрессии и метастазировании опухолей впервые определена L.A.Liotta et al. [192], когда был обнаружен протеолиз коллагена IV типа в процессе инвазии и метастазирования меланомы кожи и стало ясно, что он обусловлен, главным образом, протеолитической активностью ММP-2 и/или ММP-9. Первоначально предполагали, что опухолевые клетки самостоятельно вырабатывают ММP, а стромальные - индуцируют секрецию ММP опухолями. Позднее была сформулирована концепция о том, что стромальные клетки сами также могут экспрессировать ММP. Доказано, что стромальные клетки экспрессируют ММP чаще, чем опухолевые [133, 170].

Все ММP способны гидролизовать основные белки ВКМ, включая

протеогликаны, ламинин, фибронектин, желатин, коллаген, энтактин, тенаскин,

витронектин. Кроме того, функцией ММP может быть активация других ММР, усиливающая процесс деградации ВКМ и интравазацию в кровеносное русло с образованием метастатического очага.

В эксперименте показаня активация экспрессии ММР ангиогенными факторами. Так, по данным А.Zhang et al. [314] экспрессия ММР-2 активируется VEGF-A. Наряду с активным протеолизом базальной мембраны происходит активная экспрессия опухолевыми клетками Ang-2, который совместно с VEGF вызывают локальную деструкцию сосуда, что способствует активизации процесса васкулярного ремоделирования ткани и миграции пролиферирующих ЭК при участии секретируемых опухолью ММР [165, 266, 314]. При этом, инвазия эндотелия в соединительнотканный матрикс сопровождается усиленной экспрессией ими трансмембранных белков - интегринов (a_vb₃, a_vb₅), которые играют важную роль в васкулогенезе, а также адгезии как ICAM и VCAM [124, 152]. ICAM опосредуют прикрепление ЭК к ВКМ. Факторы адгезии обеспечивают накопление мононуклеаров в васкулярной зоне. Последние активируют пролиферацию и миграцию ЭК [120].

В эксперименте доказана корреляционная взаимосвязь между повышением экспрессии ММP опухолевыми и/или стромальными клетками с прогрессией, метастазированием и ангиогенезом [107, 221]. В ретроспективных клинических исследованиях отмечена повышенная экспрессия различных ММP в первичной опухоли и/или в метастазах, ассоциированная с глубиной инвазии, развитием отдаленных метастазов, а также с неблагоприятным прогнозом для онкобольных [106, 107, 221]. Повышение уровня ММP в крови онкологических больных коррелирует с метастатическим процессом и может рассматриваться, как неблагоприятный фактор прогноза [223]. В то же время, известно, что растворимые ММP в периферической крови находятся, в основном, в форме профермента или в комплексе с природными ингибиторами - ТIМP или α2- макроглобулин [69]. Поэтому повышенная экспрессия ММP часто сопровождается увеличением экспрессии соответствующих ТIМP [169], а функциональное значение циркулирующих в крови ММP в прогрессии опухоли до конца не ясно.