Выбор мишени для таргетной терапии рака яичников
Прежде чем обсуждать вопрос о таргетной терапии рака яичников, следует решить, что может служить мишенями для данной терапии. Это непростой вопрос, принимая во внимание гетерогенность опухолей яичника на клеточном и молекулярном уровнях.
В литературе существует огромное число исследований по связи экспрессии или мутации различных генов и их продуктов в опухоли с клиническим течением болезни. Однако ни одно из них не обнаружило молекулярные нарушения, которые бы встречались с высокой частотой и определяли характер течения заболевания, что сделало бы подобные нарушения перспективной мишенью для таргетной терапии.Считается, что карцинома яичника возникает из мезотелия – эпителия покрывающего гонады, и, подвергаясь в процессе развития дедифференцировке превращается в низко дифференцированную опухоль, способную к инвазии по брюшине в пределах брюшной полости и метастазированию в отдаленные органы. Серозные пограничные опухоли выделяли в отдельную нозологию, поскольку они редко трансформируются в серозный рак яичников. В то же время пограничные муцинозные опухоли часто служат предшественником муцинозного рака. Проведенный в последние годы молекулярно-генетический и клинико-морфологический анализ пограничных и инвазиных опухолей яичников позволил предложить два принципиально различных пути канцерогенеза.
Первый путь характерен для высокодифеерецированной серозной аденокарциномы, муцинозного, эндометриоидного и светлоклеточного раков яичников. Опухоли первого типа, как правило, возникают на месте хорошо описанных предшественников, в частности из пограничных опухолей.
Второй путь характерен для низкодифференцированной серозной аденокарциномы, злокачественной мезодермальной опухоли и низкодифференцированного рака яичников, отличающихся агрессивным течением и возникающих без каких-либо предшественников.
На молекулярном уровне опухоли первой группы характеризуются наличием мутацией генов KRAS, BRAF, PTEN и β-катенина, присутствием дикого типа гена TP53, относительно генетической стабильностью.
Опухоли второй группы характеризуются наличием мутации гена TP53, выраженной генетической нестабильностью и отсутствием мутаций генов, характерных для опухолей первой группы.Это говорит о том, что функциональное состояние p53 является определяющим фактором на пути развития разных видов опухолей: при нормальной функции p53 возникают опухоли с низким потенциалом малигнизации и опухоли низкой степени злокачественности (1 группа), нарушение же функции p53 определяет развитие рака яичников высокой степени злокачественности (2 группа). Накапливается все больше сведений, что опухоли второго типа изначально возникают в мезотелии, выстилающем брюшину и фаллопиевы трубы и поражающие яичники вторично.
Таблица 1
Молекулярная классификация эпителиального рака яичников
| Группа | Морфология | Предшественник | Молекулярные свойства |
| I | Высокодифференцированная серозная аденокарцинома | Цистаденома, пограничная опухоль | Мутация KRAS или BRAF (> 60%) |
| I | Высокодифференцированная эндометриодная аденокарцинома | Эндометриоз | Мутации CNNNB1, PTEN и PIK3CA c микросателлитной нестабильностью |
| I | Муцинозная аденокарцинома | Цистаденома, пограничная опухоль | Мутация KRAS |
| I | Светлоклеточная аденокарцинома | Эндометриоз | Мутация или потеря гетерозиготности PTEN |
| II | Низкодифференцированная серозная аденокарцинома | Возникает de novo в яичниках, фаллопиевых трубах, брюшине | Мутация TP53 (>80%) и дисфункция BRCA1 |
Изучение рака яичников обнаружило многочисленные генетические и эпигенетические нарушения в опухолевых клетках. Активация генов происходит вследствие амплификации, мутации или гипометилирования, в то время как инактивация является результатом делеции участков хромосом, потери гетерозиготности (часто вследствие делеции) и гиперметиляции генных промотеров.
Причина столь значительных генетических нарушений неизвестна. Только в 10-15% случаев рак яичников носит наследственных характер, обусловленный наследуемой мутацией генов BRCA1-2 или генов, отвечающих за репарацию ДНК (mismatchrepair genes) при синдроме Линча. Известно, что при раке яичников часто обнаруживают инактивацию 16 генов-супрессоров и активацию 15 онкогенов (см. табл. 2). Все это объективно затрудняет выбор мишеней для лекарственного воздействия.Таблица 2
Генетические нарушения в клетках эпителиального рака яичников