1.3. Состояние иммунологической реактивности пациенток с хламидийной инфекцией

В литературе имеется большое количество работ, посвященных изучению иммунного статуса у больных урогенитальным хламидиозом. Иммунологические изменения, выявленные при УГХ, характеризуются значительной вариабельностью и неоднозначностью (Егорова Н.И.

До настоящего времени отсутствуют данные о образовании стойкого иммунного ответа, после перенесенного урогенитального хламидиоза. Уровень иммунных реакций, при данной патологии, в большинстве случаев недостаточен для полного подавления репродукции и элиминации патогенна, однако иммунный механизм ограничивает патологический процесс, нередко способствуя установлению условного равновесия между возбудителем инфекции и макроорганизмом (персистентная инфекция) (Харахордина Ю.Е., Калуцкий П.В., Силина Л.В., 2006).

Согласно результатам многих исследований, анализ факторов иммунологической реактивности при урогенитальной хламидийной инфекции свидетельствует об угнетении всех звеньев иммунитета. Нарушения в компонентах иммунной системы, затрагивающие клеточный иммунитет, проявляются в уменьшении общего количества CD3+, CD4+ и HLA-DR+ лимфоцитов, а также в снижении иммунорегуляторного индекса (соотношения CD4+/CD8+ клеток), что способствует длительной персистенции возбудителя в организме (Кошкин СВ., Зайцева Г.А., 2003, 2006).

Другими исследованиями зарегистрировано повышение количества CD3+ клеток, а также снижение содержания В-лимфоцитов CD72+ и CD20+ (Гомберг М.А., 2003). Работами М.А. Гомберга, А.М. Соловьева (2002) у 75,0% больных уро­генитальным хламидиозом установлено нарушение иммунорегуляции, со снижением уровня NK-клеток (CD16+), В-лимфоцитов (CD20+) и HLA-DR клеток.

Анализ состояния факторов неспецифической защиты организма у боль­ных УГХ выявил снижение уровня нейтрофильных лейкоцитов и повышение содержания эозинофилов, угнетение системы фагоци­тоза (Гранитов В.М., 2000), а также системы комплемента и лизоцима (Васильев М.М., 2003; Глазкова Л.К., Ютяева Е.В., 2003; Pudney J., Quayle A.J., Anderson D.J., 2005).

Изменения иммунной системы при поражениях нижнего отдела урогенитального тракта (уретрит, цервицит, вагинит), как правило, незначительны. При распространении процесса (спальпингит, оофорит, артриты) они приобретают более выраженный и стойкий характер. Так, М.В. Шапран (2003), не найдя существенных изменений в количественных показателях иммунитета у больных урогениталь­ным хламидиозом, связывает это со слабой иммуногенностью хламидий и осо­бенностями жизненного цикла возбудителя, а также локальным характером инфекци­онного процесса.

В настоящее время идентифицирован ряд иммунодоминантных белков хламидий. Главный белок наружной мембраны хламидий (представляет собой трансмембранный порин) считается первичным местом взаимодействия с Т-лимфоцитами. Установлено, что строение белка наружной мембраны хламидий достаточно вариабельно и зависит от серовара возбудителя (Обухов И.Л., Васильев Д.А., 2003).

В экспериментальных исследованиях были идентифицированы эпитопы белка наружной мембраны хламидий, по которым происходит взаимодействие с CD4-лимфоцитами. Этот белок выделен из разрушенных элементарных телец и считается конституциональным для внешнего мембранного комплекса хламидий. Исследованиями Ю.В. Лобзина, Ю.И. Ляшенко, А.Л. Позняка (2003) установлено, что гуморальный иммунный ответ изначально направлен против вариабельных, поверхностно-экспонированных доменов этого белка.

К числу главных антигенов, продуцируемых возбудителем урогенитального хламидиоза, относится белок HSP-70 – цитоплазменный шаперонный протеин, участвующий в процессе прикрепления и внедрения C. trachomatis в клетки хозяина (Рищук С.В., Кубась В.Г., Костючек Д.Ф., 2002).

В последние годы получены данные о роли так называемого белка теплового шока (heat shock protein – HSP-60) в иммунопатогенезе хламидийной инфекции (Курманова A.M., Курманова Г.М., 2004; Dreesbach K., 2001). Функции HSP белков-шаперонов заключаются в развертывании, свертывании и трансляции других белков, в сборке и разборке белковых комплексов в эндоплазматическом ретикулуме и митохондриях.

Дальнейшее развитие инфекционного процесса в организме больного зависит от состояния иммунокомпетентных клеток, от способа переключения цитокинового ответа по Th1 или Th2 типу, уровня секреции γ-интерферона, интерлейкинов и уровня иммуноопосредованной секреции оксида азота (NO). Современные представления о регуляции клеточных процессов позволяют особо выделить некоторые химические соединения, обладающие полифункциональным физиологическим действием. К числу таких соединений с полным основанием можно отнести оксид азота. Данный свободный радикал способен оказывать как активирующее, так и ингибирующее действие на различные метаболические процессы, протекающие в организме человека (Колесниченко О.Ю. и соавт., 2003).

Установлено, что нейтрофилы и макрофаги способны синтезировать фермент NO-синтазу и выделять большое количество оксида азота (Манухина Е.Б. и соавт., 2002). В нормальных условиях клетки не содержат этот фермент и не продуцируют NO. Под влиянием липополисахаридов микробного происхождения или цитокинов – высокоактивных межклеточных посредников, выделяющихся, в частности, лимфоцитами при их контакте с чужеродными агентами, в макрофагах начинается синтез индуцибельной изоформы NO-синтазы, образующей большой объем оксида азота, оказывающего, в свою очередь, цитостатическое и/или цитолитическое действие на бактериальные и чужеродные (в том числе и раковые) клетки (Покровский В.И., Виноградов Н.А., 2005; Richardson G.

Показано, что многие патогены, особенно внутриклеточные, к которым от­носятся хламидий, способны модулировать апоптоз, что позволяет им противо­стоять защитным факторам макроорганизма. Исследованиями продемонстрировано достоверное повышение уровня маркеров активации апоптоза лимфоцитов в крови у больных (Дранник Г.Н., Руденко А.В., Дриянская В.Е., 2003). Высокий уровень проапоптотического маркера CD95+ у больных с хламидийной инфекцией, несмотря на выявленное снижение продукции провоспалительных цитокинов (IL-2, INF-γ), повышение IL-10 и отсутствие от­личий от нормы продукции FNO-α можно частично объяснить повышенной продукцией оксида азота у пациентов (Дриянская В.В., Дранник Г.Н., Ващенко С.Н., 2004).

Предложена гипотеза патофизиологического механизма, объясняющего развитие воспаления при хламидийной инфекции и приводящего к разрушению тканей (Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В., 2004). При воспалении острый ответ хозяина, с продукцией интерлейкинов на поверхности слизистой инициируется и поддерживается клетками цилиндрического эпителия, основной экологической ниши хламидийной инфекции. Можно предполагать, что от функцио­нальной активности клеток, с хелперной активностью, по продуцированию различных цитокинов будет зависеть течение урогенитального хламидиоза. В последние го­ды был достигнут значительный прогресс в понимании роли некоторых цитокинов в норме и патологии, в том числе, при урогенитальных инфекциях.

Работами М.В. Смольниковой и соавт. (2002) установлено влияние фактора некроза опухоли (FNO-α) на быструю продукцию провоспалительных цитокинов IL-8, IL-1 и IL-6 эпителиоцитами, при взаимодействии с уропатогенными штаммами возбудителей. Нарушение продукции цитокинов ключевыми клетками иммунной систе­мы может быть одним из механизмов хронизации хламидийной инфекции.

Установлено, что уровень спонтанной секреции INF-γ у пациентов в 2 раза ниже, чем у здоровых лиц. Однако, в отличие от IL-2, при дополнительной активации митогеном, происходит значительное повышение синтеза этого медиатора, что указывает на удовлетворительные резервные возможности клеток по его про­дукции. Представленные данные свидетельствуют о снижении функциональной активности Т-хелперов I типа, что объясняет снижение продук­ции IL-2 у больных (Ващенко С.Н., Дранник Г.Н., 2003).

В тоже время, изучение уровня некоторых цитокинов у беременных с урогенитальной хламидийной инфекцией показало достоверное повышение у них концентрации IL-13, IL-6 и IL-4 (Раскуратов Ю.В., Шебунова И.В., 2004).

Важно, что в противоположность быстрой и непродолжительной индукции цитокинов, следующей после инфицирования другими инвазивными бактериями, эпителиальный ответ на хламидии откладывается на 20-24 часа после инфицирования, т.е. на время длительности жизненного цикла хламидий и требует белкового синтеза. При этом, повышенная секреция провоспалительных цитокинов может быть опосредована IL-1α, который высвобождается при лизисе инфицированных эпителиальных клеток и может повышать воспалительный ответ путем стимулирования продукции цитокинов неинфицированными соседними клетками (Мавров Г.И., Чинов Г.П., 2004).

Исследования молекулярных особенностей взаимодействия хламидий и клеток-хозяев, проведенные Л.К. Глазковой и соавт. (2002) показали, что хламидии самодиссоциируются из эндоцитозного пути, вскоре после поглощения клеткой, путем активной модификации вакуоли, которая приобретает способность к слиянию с экзоцитозными везикулами, содержащими сфингомиелин.

А.М. Егоров, Ю.О. Сазыкин (2000) показали, что мембрана вакуоли хламидий представляет собой активный барьер между реплицирующийся бактерией и богатой жизненно необходимыми веществами цитоплазмой клетки-хозяина. Следовательно, хламидийная паразитоформная вакуоль не является проницаемой для пассивной диффузии небольших молекул, а необходимые нутриенты получает только через открывающиеся в мембране каналы.

Изучение иммунологических показателей у пациентов с микст-инфекциями, одним из участников симбиоза в которых являлся возбудитель урогенитального хламидиоза, выявило значительное снижение уровня Ig А и Ig G, при нормаль­ном или несколько повышенном значении Ig M и концентрации циркули­рующих иммунных комплексов. По мнению авторов, выявленные иммунные наруше­ния возможно связаны с длительным воздействием антигенов хламидий и других участников микробиоценоза (цитомегаловируса, вируса простого герпеса) на иммунную систему в результате персистенции нескольких возбудителей (Долгих Т.И., Сызько В.В., Долгих Д.В., 2001). Имеются данные о значительных изменениях фагоцитоза и иммунного статуса у больных с сочетанием урогенитального хламидиоза и сифилиса (Кострова Е.Б., 2005; Кошкин С.В. и соавт., 2007).

Суммируя данные литературы по проблемам иммунного ответа на инфицирование хламидиями следует отметить, что в отличии от вирусов и бактерий, продукция специфических иммуноглобулинов против возбудителя урогенитального хламидиоза имеет значительные особенности. Выработка антител, при первичном инфицировании организма хламидиями, соответствует общепринятым принципам иммунологии. При персистенции возбудителя в организме наблюдаются вариации в выявлении титров секреторных Ig A и Ig G, что зачастую осложняет возможность установления стадии заболевания, по результатам выявления одного иммуноглобулина или их соотношению.

Диагностика усложняется и тем, что выявляемые титры противохламидийных антител могут по разному интерпретироваться. В некоторых случаях, при острой инфекции, могут не определяться иммуноглобулины класса M. При этом, могут отмечаться высокие титры иммуноглобулины класса G. Стоит подчеркнуть, что гуморальный ответ, в частности, выработка антител против антигенных структур хламидий, происходит только тогда, когда хламидийная клетка находится на стадии элементарного тельца. При этом возбудитель доступен для контакта с лимфоцитами, макрофагами и антителами. Учитывая, что репродуктивная фаза (внутриклеточная) может затягиваться на неопределенный период (дни/недели/месяцы), то при вялотекущей и бессимптомной инфекции количество антител, как правило, небольшое (Полещук Н.Н. и соавт., 2003).

Таким образом, характер иммунологи­ческих показателей у больных с различными клиническими вариантами инфек­ции нуждается в уточнении и конкретизации. Полученные новые результаты позволят разработать адекватную схе­му иммунокоррекции и определить факторы развития возможных осложнений в организме больного.