Иммунологические аспекты ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом

Ведущим механизмом в развитии ВИЧ-инфекции является поражение иммунной системы (Pantaleo G., Graziosi С., Fauci А., 1993).

Иммунопатогенез ВИЧ-инфекции - это сложный процесс взаимодействия вируса с организмом человека.

В 1996-1998 гг. был раскрыт еще один механизм проникновения ВИЧ в клетку-хозяина. Показано, что рецепторы для хемокинов являются ко- рецепторами для вируса (Alkhatib G., Locafi М., Hennedy Р.Е. et al., 1997;

Clapham P.R., Weiss R.A., 1997). Существует тропизм вируса к конкретным типам клеток, который обеспечивается соответствующими хемокиновыми рецепторами. .

Изменение со стороны Т-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции проявляется снижением пролиферации и клонообразования, а также угнетением реактивности в смешанной культуре лимфоцитов и нарушением процесса дифференцировки CD4 и CD8 субпопуляций.

, Во-первых, это непосредственная гибель клеток в результате действия: вируса (Gandhi R., Chen В., Straus S. et al., 1998). После трансляции информации с РНК вируса в ДНК клетки, запускается процесс репликации и последующая гибель клетки, в данном случае С04-лимфоцита. Установлено, что молекула gpl20 содержит аллоэпитопы, которые идентичны эпитопам молекул II класса HLA-системы, рецептора ИЛ-2, тимозина и ряда других. Именно аллоэпитопы, вирусной оболочки позволяют ВИЧ уйти от эпидемиологического надзора и беспрепятственно проникать в клетки- мишени (Смирнов В.С., Фрейдлин И.С., 2000).

Во-вторых, гибель лимфоцитов может происходить в результате образования синцития, состоящего из вирусных частиц и лимфоцитов. Эти конгломераты могут тромбировать капилляры, а лимфоциты, попавшие в этот тромб погибают.

В-третьих, на инфицированные вирусом клетки формируется специфический иммунный ответ, включающий цитотоксические лимфоциты,

естественные киллеры и антитела, участвующие в гибели CD4- лимфоцитов как прямым, так и опосредованным (антителозависимая цитотоксичность) путем. Естественные клетки-киллеры могут узнать ВИЧ-инфицированные клетки и уничтожить их (Karpas A., Gilson W., Bevar Р.С. et al., 1985).

В-четвертых, определенную роль играет и програмированная гибель клеток - апоптоз. Основная часть этих клеток после инфицирования погибает вследствие некроза (Gandhi R., Chen В., Straus S. et al., 1998). ВИЧ- инфицированные лимфоциты могут погибать вследствие цитотоксического действия ФИО, который индуцирует лизис злокачественно трансформированных клеток, а так же клеток, инфицированных внутриклеточными микроорганизмами.

При ВИЧ-инфекции наблюдается нарушение и в гуморальном звене. Так, было показано, что при остром развитии инфекции число клеток, секретирующих антитела, резко увеличивается, однако это не сопровождается увеличением выработки иммуноглобулинов, в то время как при хроническом течении на фоне небольшого , числа антителопродуцирующих клеток имеется отчетливая

гипергаммаглобулинемия (Lane Н.С., Masur Н., Edgar L.C. et al., 1983). Эти данные свидетельствуют о том, что при ВИЧ-инфекции наблюдается инверсные взаимоотношения между уровнем иммуноглобулинов в сыворотке крови и числом циркулирующих клеток продуцентов. Таким образом, вирус влияет на функциональную активность В-лимфоцитов и при хроническом течении увеличивает выработку иммуноглобулинов и особенно Ig G (Lane Н.С., Masur EL, Edgar L.C. et al., 1983). При этом 95% иммуноглобулинов несмотря на присутствие вируса являются неспецифическими.

ВИЧ-инфекция сопровождается неспецифической поликлональной активацией В-лимфоцитов, вызываемой воздействием самого вируса, а так же другими факторами (другими микроорганизмами, цитокинами-, утратой Т- хелперного контроля и др.). Химиотерапия способствует нормализации

взаимоотношений между антителопродуцирующими клетками и титром антител (Смирнов В.С., Фрейдлин И.С., 2000). Лица, инфицированные ВИЧ- 1, имеют высокий уровень нейтрализующих антител против вируса, в отличие от больных СПИДом, которые утратили способность вырабатывать антитела (Karpas A., Gilson W., Bevar Р.С. et al., 1985).

Кроме того, вирус способен индуцировать продукцию множества различных факторов, которые могут блокировать функциональную активность лимфоцитов и макрофагов, и тем самым способствовать беспрепятственной репликации вирионов в клетках (Саидов М.З., Эседов Э.М., Алиев Т.С., 1996; Смирнов В.С., Фрейдлин И.С., 2000).

Клетки Лангерганса являются так же клетками-мишенями для ВИЧ. В дендритных клетках Лангерганса вирус выявляется только через 2-3 года после инфицирования, то есть их инфицирование происходит значительно позже, чем лимфоцитов (Pantaleo G., Grasiosi С., Fauci А., 1993).

Большую роль в противовирусном иммунном ответе играют цитотоксические лимфоциты - CD8 (ЦТЛ). Они вызывают лизис ВИЧ- инфицированных клеток. В поздней стадии заболевания наблюдается снижение активности ЦТЛ. Существует целый ряд причин снижения активности ЦТЛ: утрата Т-хелперной активности в связи с резким падением их количества; переключение ТЫ на Th2 и сокращение выработки ИЛ-2 и ИФНу как факторов, поддерживающих дифференцировку и активность ЦТЛ, инфицирование CD8 лимфоцитов; снижение активности ЦТЛ может индуцироваться различными субпопуляциями Т-клеток, ВИЧ инфицированный апоптоз, отсутствие CD 8-клеток, несущих рецепторы к ИЛ-7, нарушение презентации антигена вследствие мутаций в иммунодоминантных пептидах (Смирнов В.С., Фрейдлин И.С., 2000).

В клинической практике надежным маркером прогрессирования заболевания является СО4-лимфоциты. У всех пациентов с вновь выявленной ВИЧ-инфекцией должны определяться С04-лимфоциты.

У больных ВИЧ-инфекцией развивается дефицит лишь отдельных субпопуляций лимфоцитов (СИ4-клеток-Т-хелперов/индукторов, В-лим­фоцитов), в то время как количество CDS-клеток (Т-супрессоров/киллеров) возрастает, что приводит к выраженному снижению CD4/CD8. Одновременно регистрируют повышение концентраций IgA, IgM, IgG и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (Габрилович Д.И., Серебровская Л.В., Хабарова В.В. и др., 1994; Юрин О.Г., Ирова Т.И., Габрилович Д.И. и др., 1992; Митин Ю.А., 1997). У больных ВИЧ-инфекцией отмечается повреждение полиморфноядерных нейтрофилов, играющих важную роль в антимикробной и антивирусной защите организма (Габрилович Д.И., Васильев В.Б., Носиков В.В. и др., 1995; Pantaleo G., Graziosi С., Fauci А., 1993). При определении уровней цитокинов (IL2, ФИО, интерфероны) у больных ВИЧ-инфекцией также регистрируются выраженные изменения в сторону как увеличения, так и снижения их концентрации (Калинина Н.М., 1996; Chaisson R.E., 1996). Поэтому

нарушения в системе иммунитета у больных ВИЧ-инфекцией можно охарактеризовать как дисбаланс системы, а не дефицит (Кравченко А.В., Серебровская Л.В., Шагильдян В.И., 1999, Милочкина Ю.Н., Папуашвили М.Н., 2003).

Развитие оппортунистических заболеваний у ВИЧ-инфицированных лиц зависело от степени снижения количества С04-лимфоцитов в периферической крови: туберкулез возникал при количестве менее 200 в 1 мм³, саркома Капоши - менее 100 в 1 мм³, манифестная цитомегаловирусная инфекция - 50 в 1мм³ и менее. У пациентов с туберкулезом наблюдали нарушение агрегационной активности клеток при отсутствии тромбоцитопении. У большинства больных туберкулезом (63%) уровень CD4- клеток был выше 100 в 1 мм³. Содержание CDS-лимфоцитов было повышенным. Количество СО22-лимфоцитов было в 3 раза ниже значений здоровых лиц. Регистрировалось существенное повышение содержания ЦИК. Анемия наблюдалась в 56,3% случаев, среднее содержание гемоглобина у

пациентов 112,4±6,8 г/л, количество эритроцитов - 3,54±0,19 х 10 ¹²/л. (Кравченко А.В., Полякова А.М., Серебровская Л.В. и др., 1997).

Нарушение иммунных функций под влиянием ВИЧ состоит в истощении субпопуляций Т-клеток CD4 и угнетении их реакций на антигены, митогены, аллоантигены и антитела анти-СИЗ с параллельным снижением продукции IL-2 и другими изменениями продукции цитокинов. В результате этих нарушений утрачивается способность цитотоксических Т- клеток к ВИЧ-специфичному ответу и некоторые антигенпрезентирующие клеточные функции. При этом возрастает число активированных и ареактивированных Т-клеток CD8, повышается содержание Ро­ми кроглобулина и неоптерина в сыворотке, происходит поликлональная В- клеточная активация с появлением В-лимфоцитов, невосприимчивых к действию Т-независимых В-клеточных активаторов, возрастает образование аутоантител и иммунных комплексов (Рахманова А.Г., Сизова Н.В., Москвина Е.А., 2002; И.В. Исаков, 2004, Розенберг В.Я., Бутыльский А.Н., 2004).

Развитие туберкулезной инфекции также сопровождается синдромом вторичного иммунодефицита и (по иммунологическим показателям) выявляется у 98% больных туберкулезом легких. При этом у больных с фиброзно-кавернозной формой заболевания, преобладающим становится 2-й тип иммунодепрессии, характеризующийся более глубоким угнетением иммунитета.

инфильтративной форме туберкулеза легких (Хонина Н.А., Никонов С.Д.,

Шпилевский С.В. и др., 2000; Адамбеков Д.А., Литвинов В.И., Мамбетов К.Б., 1998; Bloom B.R., Flynn J., McDonough K., 1994; Huygen K., Lozes E., Gilles B., 1994).

S.Yamamoto, M.Wada, I.Toida (1993) рекомендуют проводить мониторное слежение за уровнем Т-лимфоцитов CD4+, поскольку именно данный показатель позволяет прогнозировать течение туберкулеза и корректировать лечение. По мнению I.M. Orme и др. (1993) снижение числа CD4 лимфоцитов приводит к утяжелению туберкулезного процесса, так как CD4 равномерно выделяют равнонаправленные против микобактерий туберкулеза цитокины, обеспечивая возможную полноту взаимодействия клеточного и гуморального иммунитета.

По мнению А.Г. Хоменко (1988), состояние иммунной системы имеет большое значение в клинике туберкулеза. Существует предположение, что появление и размножение в процессе лечения лекарственно-устойчивых форм микобактерий туберкулеза служат доказательством ослабления естественных защитных сил организма. По данным А.С. Садыкова (1990), лекарственно-устойчивая формы микобактерии ТБ чаще встречаются у больных с различными осложнениями ТБ. При сравнении групп ВИЧ положительных и ВИЧ отрицательных больных выявлено, что у ВИЧ- инфицированных частота выявлений лекарственно устойчивых форм микобактерий оказалось более высокой (Чуканов В.И., Кузьмина Н.В., 1996).

Как показывают вирусологические исследования, туберкулезная инфекция ускоряет репликацию ВИЧ, это ускорение стимулируется прямо микобактериями туберкулеза и опосредованно цитокинами. Активный туберкулезный процесс, в отличие от латентной инфекции ведет к клеточной активации и выбросу цитокинов, который в свою очередь ускоряет репликацию вируса. В отличие от других оппортунистических инфекций, которые осложняют течение ВИЧ-инфекции, туберкулез практически единственная инфекция, которая опасна для людей, не инфицированных ВИЧ (Скрягина Е.М., Коломиец А.Г., Гриц М.А.и др., 1999). Туберкулез обладает

активирующим и дисрегулирующим влиянием на цитокиновую и хемокиновую системы, способствуя распространению и размножению вируса. У пациентов ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом вирусная нагрузка и гетерогенность вируса увеличивается в случае активного туберкулеза (Bocchino М, Sanduzzi A., Bariffi F., 2000, Toossi Z., 2003).

Развитие иммунодефицита происходит за счет ускорения процессов программированной гибели иммунных клеток, что известно под термином «апоптоз». Последний редко наблюдается в инфицированных CD4 Т-клетках, продуцирующих ВИЧ, но этому процессу подвержены рядом расположенные нормальные клетки. Вышеизложенное свидетельствует о сложности патогенеза сочетанной инфекции и необходимости разработки различных путей ранней диагностики ВИЧ-инфекции (Исмаилов Ш. Ш., Аленова А.Х., Чакликов Т.Е. и др., 2001; Кузьмин О.А., Сергеева Е.Г., 2003).

Инфицирование вирусом иммунодефицита также существенно влияет и на патогенез туберкулеза. Абсолютное и относительное снижение количества Т-лимфоцитов хелперов изменяет взаимоотношение в системе клеточного иммунитета, имеющего существенное значение при туберкулезе: нарушаются дифференциация макрофагов и формирование специфической грануляционной ткани. И если на ранних стадиях инфицирования ВИЧ морфология туберкулезного воспаления существенно изменяется, то в поздний период СПИДа - специфические гранулемы просто не формируются. Известно, что в основе патогенеза СПИДа лежит избирательное инфицирование вируса Т-хелперных лимфоцитов, на фоне которого беспрепятственно развиваются разнообразные инфекционные процессы (на ранних СПИДа - чаще туберкулез, на поздних - обычно пневмоцистная пневмония и реже злокачественные новообразования (саркома Капоши).

Из гуморальных факторов защиты отмечается изменение содержания Ig А на всех этапах туберкулезной инфекции, после проведения лечебно­профилактических мероприятий частота снижения уровня Ig А уменьшается. Уровень Ig М на разных этапах туберкулезной инфекции находится в

пределах нормы, за исключением лиц с впервые выявленным самопроизвольным клинически излеченным туберкулезом. Количество Ig G на разных этапах туберкулезной инфекции не отличалось от такового у лиц контрольной группы (Кнорин Б.Е., 1996, Сиренко И. А., 2001).

Одним из проявлений дефекта клеточного иммунитета у больных туберкулезом легких является кожная туберкулиновая анергия, обусловленная угнетением реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) на специфический антиген - туберкулиновый очищенный белковый дериват (purified protein derivative, PPD). Кожная ареактивность на введение туберкулина часто выявляется у больных туберкулезом на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний, таких как дифтерия, корь, ВИЧ- инфекция, онкологические заболевания, а также может развиваться у больных с активной формой туберкулеза, не осложненной тяжелыми соматическими заболеваниями (Хонина Н.А., Сахно Л.В., Норкин М.Н. и др., 2001; Zumla F., Grand J., 1998; I-Isieh S.M., Hung C.C.; Pan S.C.; Wang J.T. et al., 2000).

В результате исследований Е.Э. Комогоровой, Е.В. Костенко, В.А. Стаханова и др. (2005) выявлены серьезные нарушения как клеточного, так и гуморального иммунитета у больных с различными формами туберкулеза легких. Наиболее выраженные изменения показателей иммунитета наблю­дались у больных с тяжелыми формами заболевания, характеризующимися диссеминацией процесса и деструктивными изменениями легочной ткани.

Определение противотуберкулезных антител и антигенемии может быть важным компонентом комплексного обследования больных с целью дифференциальной диагностики туберкулеза и нетуберкулезпой патологии (Адамбекова Д.А., Курманов Р.А., Баенский А.В. и др., 1997).

Туберкулез и ВИЧ-инфекция - это два заболевания, которые взаимно отягощают друг друга. ВИЧ-индуцированная иммуносупрессия значительно повышает риск заболеть туберкулезом вследствие как реактивации латентной микобактериальной инфекции, так и свежего заражения (экзогенной

реинфекции). В условиях повышенной инфекционности окружающей среды, например в ИТУ, скорее всего реализуется второй механизм развития туберкулеза (Щелканова А.И., Кравченко А.В., 2004).

Туберкулез также неблагоприятно влияет на прогрессирование ВИЧ- инфекции. In vitro было показано увеличение способности ВИЧ к репликации под действием МБТ-антигенов, которое подтверждалось увеличением числа копий РНК вируса в периферической крови (Goletti D., Weissman D., Jackson R.W. etal., 1996).

На поздних стадиях ВИЧ-инфекции, при уровне CD4 менее 200 клеток в 1 мм³ крови (СПИД, согласно критериям СДС), развиваются оппортунистические заболевания, которые приводят к смерти, если своевременно не предотвратить их с помощью высокоактивной антиретровирусной терапии, а также специфической профилактики и лечения. В отсутствие специфической терапии и при наличии глубокого иммунодефицита происходит быстрая гематогенная генерализация МБТ по типу сепсиса, и болезнь заканчивается летальным исходом. Больные хроническим туберкулезом, заразившись ВИЧ, имеют меньшую выживаемость, чем такие же пациенты, но без ВИЧ-инфекции (Щелканова А.И., Кравченко А.В., 2004).

1.3.