Многоформная экссудативная эритема
История термина «многоформная экссудативная эритема» (МЭЭ) насчитывает уже почти 150 лет. F.Hebra в 1866 году, обобщив несколько ранее описанных эритем кожи под единым названием, дал ему это обозначение.
Первые сообщения о связи МЭЭ и «пузырькового лишая» Urbach сделал в 1933 году. В ходе изучения этиологии дерматоза произошло разделение на 2 формы в зависимости от причинного фактора: идиопатическую (возникающую без видимой причины) и симптоматическую, включающую токсико-аллергическую и инфекционно- аллергическую разновидности [4]. Однако, по мнению других исследователей [13, 25, 34, 66, 78], идиопатическая форма МЭЭ является синонимом инфекционно- аллергической формы. В зависимости от тяжести течения заболевания выделяют малую форму, при которой поражение ограничено кожей и слизистыми. Эта форма соответствует оригинальному описанию Hebra, носит название многоформной экссудативной эритемы и провоцируется вирусами и микоплазмами. [257]. В 1993 году Bastuji-Garin S. и соавторы предложили классификацию, принципом которой явилось определение синдрома Стивенса-Джонсона как малой формы токсического эпидермального некролиза и отграничение этих двух заболеваний от многоформной эритемы. [103, 111]. В настоящее время в зарубежной классификации многоформная эритема в зависимости от этиологического фактора, а также локализации процесса (кожа, слизистые) подразделяется на подтипы: многоформная эритема малая форма, многоформная эритема большая форма,герпес-ассоциированная эритема и мукозальная (слизистая) многоформная эритема (Fuchs syndrome, ectodermatosis plurioficialis) [297].
У 10-40% больных МЭЭ без клинических признаков простого герпеса в очагах многоформной эритемы выявляют ДНК ВПГ, что подтверждает взаимосвязь ВПГ и МЭЭ [229, 266, 297]. Рецидивирующая форма многоформной эритемы часто связана с реактивацией ВПГ1, 2, что подтверждалось данными ПЦР- диагностики.
При изучении «идиопатических форм» многоформной эритемы в более чем 40% случаев в очагах МЭЭ идентифицировали ДНК ВПГ[297]. В исследованиях из очагов многоформной эритемы авторы выявляли полный набор ДНК ВПГ, кератиноциты содержали только фрагменты, включающие ген вирусной полимеразы (Pol), который локализовался в базальных кератиноцитах и в нижнем слое шиповатых клеток. Вирусный Pol протеин синтезируется в эпидермальных клетках, при этом он может активировать специфические Т-лимфоциты, включая цитотоксические клетки. Аутореактивные Т-клетки и продуцируемые ими цитокины индуцируют реакцию гиперчувствительности замедленного типа и формируют очаги эритемы [355].Некоторые исследователи указывают на роль герпесвирусов (вируса варицелла зостер, цитомегаловируса, вируса герпеса человека 6 типа) в развитии МЭЭ [228, 288, 306, 311]. Ряд исследований указывает на наличие связи между МЭЭ и инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ-инфекцией) [262, 273, 365]. В литературе в последние годы все чаще стали появляться сообщения развития кольцевидных эритематозных высыпаний у пациентов с хронической ВЭБ-инфекцией (в виде кольцевидной гранулемы, персистирующей многоформной эритемы) [171, 151, 178, 318, 339]. Авторы описали случай ассоциации МЭЭ с ВПГ и ВЭБ-инфекцией у 3-х-летней девочки с синдромом хронической усталости [154]. В исследованиях показано, что реактивация вирусной инфекции, вызванной ВГЧ-6 типа, провоцирует развитие реакций лекарственной гиперчувствительности в виде синдрома Стивенса-Джонсона [265].
В отечественной классификации в зависимости от типа первичного морфологического элемента, преобладающего в клинической картине, также
выделяют эритематозную, папулезную, эритематозно-папулезную, везикуло- буллезную, буллезную формы МЭЭ [10, 46]. Многоформная эритема приобретает рецидивирующее течение по крайней мере у 30% больных[297].
Патоморфологически для МЭЭ характерны изменения в эпидермисе и дерме. Согласно гистопатологической структуре пораженной кожи выделяют при МЭЭ три типа воспалительного процесса: эпидермальный, дермальный и смешанный.
При дермальном типе наблюдается инфильтрация дермы различной интенсивности: инфильтраты состоят из лимфоцитов, нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов. При выраженном отеке сосочкового соя дермы могут образовываться пузыри, покрышкой которых может являться эпидермис вместе с базальной мембраной. Дермо-эпидермальный тип характеризуется наличием мононуклеарного инфильтрата с локализацией периваскулярно и вблизи дермо-эпидермального соединения. В базальных клетках отмечается гидропическая дистрофия, в шиповатых - некробиотические изменения. В некоторых учстках клетки инфильтрата проникают в эпидермис и в результате спонгиоза могут образовывть внутриэпидермальные пузырьки. Гидропичесая дистрофия базальных клеток в сочетании с выраженым отеком сосочкового слоя дермы могут приводить к образованию субэпидермалных пузырей. При эпидермальном типе в дерме отмечается лишь слабая инфильтрация в основном вокруг поверхностных сосудов. В составе эпидермиса даже в ранних стадиях находятся группы эпителиоцитов с явлениями некроза, которые затем подвергаются лизису, сливаются в сплошную гомогенную массу, отделяющуюся с образованием субъэпидермального пузыря. Эта картина аналогична таковой при токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла). Иногда некробиотические изменения отмечаются в поверхностных отделах эпидермиса и вместе с отеком ведут к образованию подроговых пузырей с дальнейшим отторжением его верхних отделов. В этих случаях МЭЭ трудно дифференцировать от герпетиформного дерматита и буллезного пемфигоида.Выбор метода терапии многоформной экссудативной эритемы также определяется триггерным фактором. Триггерная роль вируса простого герпеса в
патогенезе многоформной экссудативной эритемы дает объективные основания для назначения таким больным ациклических нуклеозидов [60, 81, 194]. Проведение курсов антибиотикотерапии при инфекционно-аллергической форме МЭЭ, вызванной M.pneumoniae, не доказывает взаимосвязи антибактериального курса с регрессом МЭЭ [225, 227, 253]. У больных ГАМЭ продолжительная пероральная терапия противогерпетическими средствами (ациклическими нуклеозидами) эффективно предупреждает рецидивы эритемы, как с клиническими проявлениями ВПГ-инфекции, так и без них.
При этом применение топического ацикловира оказывает клинический эффект, но не предупреждает развитие рецидивирующей ГАМЭ [297]. Однако применение ациклических нуклеозидов не всегда купирует рецидивы ГАМЭ, а также не способствует их профилактике на фоне проявлений простого герпеса [60, 61]. Также встречаются сообщения о развитии многоформной эритемы в ответ на терапию простого герпеса ациклическими нуклеозидами [197].С начала 1960-х в литературе стали появляться сообщения об эффективном использовании препарата из группы антидепрессантов - талидомида в терапии хронической многоформной эритемы, применение которого при данной патологии, а также при болезни Бехчета, болезни Крона, множественной миеломе обусловлено его иммуномодулирующим действием и способностью угнетать ангиогенез [106, 160, 233]. Биологические и другие новые методы лечения, мишенью которых является фактор некроза опухоли альфа, включают моноклональные антитела к фактор некроза опухоли альфа (infliximab, adalimumab, CDP-571), конкурентный ингибитор связывания TNF-α на поверхности клетки (etanercept) и ингибитор продукции TNF-α (талидомид), уже показали свою эффективность в дерматологии [129, 301]. При обследовании 26 больных рецидивирующей многоформной эритемой, ранее получавших терапию системными стероидами и ацикловиром без эффекта, назначение талидомида в суточных дозах 100 мг способствовало регрессу высыпаний [135]. Также в других исследованиях была показана высокая эффективность талидомида в терапии рецидивирующей многоформной эритемы, также в случае ее развития на фоне ВЭБ-инфекции [134, 142]. Однако применение
этих препаратов ограничено тяжелыми формами, а также развитием осложнений. Также в некоторых случаях многоформная эритема развивается на фоне приема описанной группы препаратов [92, 156]. До настоящего времени встречаются сообщения о купировании рецидивов многоформной эритемы применением дапсона [190]. При тяжелых, распространенных разновидностях МЭЭ в комплексе лечебных мероприятий многие исследователи используют средние и высокие суточные дозы глюкокортикоидных гормонов [11, 45, 188, 205, 332, 361].
Системные стероиды были предложены в качестве вспомогательной терапии, основанной на иммуносупрессорном действии [254]. Они подавляют цитокиновый и хемокиновый ответ, а также функцию T-клеток и снижают адгезию провоспалительных молекул на стенках сосудов. До настоящего времени, их использование было ограничено в основном большой формой многоформной эритемы [285, 293]. В терапии малой формы назначения системных стероидов не рекомендуется, однако применение топических стероидов при таких формах оправдано [132, 254, 293, 316]. Сторонники назначения системной стероидной терапии у детей указывают на важность раннего назначения стероидов с целью сокращения осложнений и побочных эффектов стероидной терапии [205, 361]. Однако к назначению стероидов необходимо относиться осмотрительно, если предполагается инфекционно-аллергическая этиология многоформной эритемы. Назначение системных стероидов в стадию активной вирусной репликации может способствовать диссеминации вируса. В связи с этим предпринимались попытки использования иммуномодуляторов в комплексной терапии МЭЭ. М.А Самгин и А.А. Халдин, 2002 г., для купирования ГАМЭ применяли комбинированную терапию с использованием ациклических нуклеозидов (фамвир, валтрекс) и индуктора интерферона – ридостина (дс-РНК лизата киллерных дрожжей Candida cerevisiae) [59, 79] В литературе встречаются сведения об эффективности применения препарата из группы флавоноидов – хелипина [8]. В исследовании препарата комплекса цитокинов суперлимф (IL-1; 2;6; ФНО-альфа; фактор, ингибирующий миграцию фагоцитов; трансформирующий фактор роста бета) в лечении больных МЭЭ В.В. Азам (2005) выявил его высокую эффективность.Препарат оказывает стимулирующее влияние на фагоцитоз макрофагов и нейтрофилов, продукцию активных форм кислорода и азота, регулирует синтез и миграцию цитокинов, активирует противоопухолевую цитотоксичность [3, 28]. По мнению автора, комбинированная терапия с использованием противовирусных препаратов и препарата суперлимф, а также применение иммунокорригирующих препаратов и герпетической вакцины способствовало увеличению периода клинической ремиссии эритемы.
В ходе терапии автор наблюдал достоверное снижение повышенного количества циркулирующих провоспалительных цитокинов TNF-а, IL-6 [3]. Выраженный клинический эффект наблюдали в ходе применения иммуномодулятора декарис (левамизол) [4, 45]. Некоторые исследователи включали в терапию МЭЭ, осложненной пиодермией, курсы стафилококкового анатоксина, противокоревого и антистафилококкового гамма- глобулина, а также гистоглобина [13, 45, 83]. Опыт применения отечественного индуктора интерферона панавира у больных МЭЭ выявил его клинический эффект и иммуномодулирующее действие. В процессе лечения панавиром у больных МЭЭ автор наблюдала резкое снижение концентрации в плазме крови цитокинов TNF-а, IL-4, IL-1РА, IL-17, IL-8 до нормальных значений здоровых доноров и значительное повышение IL-12 [35]. Встречаются наблюдения эффективного применения препаратов иммуноглобулинов в терапии синдрома Стивенса- Джонсона [199]. В качестве специфической профилактики герпес- ассоциированной многоформной эритемы назначалась герпетическая поливакцина [80].Успешность единичных попыток терапии МЭЭ с применением иммуномодулирующих препаратов говорит о целесообразности разработки новых комбинированных методов терапии. Тем более, что накапливаются данные о недостаточной эффективности монотерапии МЭЭ ациклическими нуклеозидами, а также описаны случаи развития многоформной эритемы в ходе терапии ацикловиром [61, 209, 215, 241, 271]
Еще по теме Многоформная экссудативная эритема:
- КРАПИВНИЦА И ОТЕКИ КВИНКЕ
- МНОГОФОРМНАЯ ЭКССУДАТИВНАЯ ЭРИТЕМА
- Анамнез
- На коже имеют место морфологические элементы: первичные и вторичные.
- ОГЛАВЛЕНИЕ
- СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
- ВВЕДЕНИЕ
- Классификация эритем
- Многоформная экссудативная эритема
- 2.2.1.Многофоромная экссудативная эритема
- ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
- Методы исследования Клинические методы исследования
- Анализ диагностических ошибок у больных эритемами
- Клиническая характеристика больных многоформной экссудативной эритемой
- Клинические случаи многоформной экссудативной эритемы
- CПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Оглавление
- Инфекционные эритемы
- Простой герпес