1. Введение
Среди демиелинизирующих заболеваний особое место занимает рассеянный склероз (РС) - хроническое заболевание центральной нервной системы. Этиология рассеянного склероза остается неясной, а наиболее обоснованная теория патогенеза отводит основную роль в разрушении миелина - белково-липидной оболочки аксонов - воспалительному процессу, связанному с аутоиммунными реакциями (Steinman, 1996).
В качестве факторов, влияющих на их возникновение, называются как бактериальные и вирусные инфекции, так и наследственная предрасположенность, и даже эколого-климатические условия местности. Однако, несмотря на огромное количество молекулярно-биологических исследований и клинических наблюдений, пока не удалось составить полную и однозначную картину механизма нарушений, лежащих в основе аутоиммунных заболеваний, и РС в частности. Тем не менее, большинство проведенных исследований доказывает, что развитие РС начинается с нарушения базовых механизмов иммунотолерантности, что приводит к активации аутореактивных клонов Т- и В-клеток и, как следствие, к выработке в организме повышенного количества антител к собственным антигенам, т.е. так называемых аутоантител. Существенное значение имеется прогрессирующий нейродегенеративный процесс с поражением нервных волокон и нейронов, механизмы которого также нуждаются в уточнении.Большинство исследователей отдает ведущую роль в развитии рассеянного склероза аутореактивным клонам CD4+ Т-клеткам, специфичным к набору нейроантигенов (Steinman, 1996). Однако в последние годы было показано, что и аутоантитела могут вносить свой вклад в развитие патологического процесса, способствовать неблагоприятному развитию заболевания. Причина состоит в способности аутоантител связывать широкий спектр существующих в организме антигенов различной химической природы - от ДНК и мембранных белков до фосфолипидов и гепарина. Для них характерна повышенная перекрестная специфичность (полиреактивность), таким образом, одно антитело часто может взаимодействовать с несколькими собственными антигенами.
С другой стороны, подобные аутоантитела обладают природной способностью связывать множество компонентов иммунной системы, тем самым обращая их действие против собственного организма, это и является причиной их патогенности. На данный момент не вызывает сомнений, что аутоантитела, вырабатываемые на мажорный компонент миелиновой оболочки - основной белок миелина (ОБМ), являются одним из важных патогенных факторов, влияющих на деградацию нервных волокон при РС (Belogurov et al., 2009a). Структурно-функциональные исследования патогенных аутоантител могут оказаться весьма перспективными как с точки зрения понимания механизмов развития заболевания, разработки новых подходов к терапии и прогнозу, так и для решения фундаментальных вопросов иммунологии (Belogurov et al., 2012).В последние годы авторам настоящей монографии в рамках программы Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» удалось достигнуть значительных успехов в исследовании молекулярных механизмов возникновения и развития рассеянного склероза. Открытие каталитической активности миелин-реактивных иммуноглобулинов (Ponomarenko et al., 2006) и наличие корреляции между абзима- тической активностью анти-ОБМ-антител и тяжестью заболевания (Ponomarenko et al., 2006) позволило осуществить целый цикл работ, посвященный роли В-клеток в патогенезе РС. Нами была показана возможность использования сайт-специфичес- кой абзиматической активности в качестве нового биомаркера РС (Belogurov et al., 2008). Новые горизонты терапии РС были продемонстрированы в работах А.А. Белогурова и соавторов (Belogurov et al., 2009b, 2013), описывающих доклинические испытания перспективного лекарственного средства на основе иммунодоминантных фрагментов ОБМ, инкапсулированных в малоразмерные маннозилированные липосомы. Альтернативный подход для терапии РС путем селективной элиминации аутореактивных В-клеток описан в работе (Stepanov et al., 2011). В свою очередь, с использованием комбинаторных библиотек вариабельных фрагментов иммуноглобулинов пациентов с РС впервые в мире удалось продемонстрировать непосредственную связь между рассеянным склерозом и его потенциальным триггером - вирусом Эпштейн-Барр (Gabibov et al., 2011). Развитием этой работы стал структурно-функциональный анализ миелин-реактивных антител, в том числе с использованием широкоформатного секвенирования (Lomakin et al., 2013, 2014). Отдельного упоминания заслуживает открытие убиквитин-независимого внутриклеточного протеолиза ОБМ полноразмерной 26S-протеасомой (Belogurov et al., 2014), что явно свидетельствует о потере контроля системы убиквитинилирования за деградацией этого аутоантигена (Белогуров и др., 2009; Бачева и др., 2009, 2011; Кузина и др., 2013).
2.
Еще по теме 1. Введение:
- Эндолимфатическое введение
- 218. Методики введения лекарственных веществ в глаза
- Введение зондового питания
- Протокол по подкожному введению препарата
- Введение
- Техника введения готового питания в герметичной упаковке
- Введение
- Введение
- Введение
- 4.1 Введение
- 2.2.1. Длительность, пути введения и дозы препаратов
- 2. Парентеральное введение препаратов железа
- Транстубарное введение лекарственных веществ
- Ответ сетчатки глаза на введение метилнитрозомочевины
- Введение капель в ухо
- Методы введения химиопрепаратов.
- Современные способы внутривенного введения противоопухолевых препаратов