Строение и физиологические функции а-синуклеина

Интерес к свойствам небольшого растворимого белка а-синуклеина резко возрос после того, как была установлена взаимосвязь между нарушением его функции и развитием ряда нейродегенеративных заболеваний, включая БП.

Главным компонентом телец и нейритов Леви являются агрегации неправильно свернутого и токсичного для клетки высококонсервативного белка а-синуклеина с молекулярной массой 19 кДа (140 аминокислот), который локализуется в основном в аксонах и их пресинаптических терминалях (Shults, 2006). Ген а-синуклеина (SNCA) расположен на длинном плече четвертой хромосомы и состоит из семи экзонов, пять из которых транскрибируются. Агрегации а-синуклеина характерны для целой группы заболеваний, которые рассматриваются как синуклеинопатии (табл.)

Таблица

Заболевания, сопровожающиеся агрегацией а-синуклеина, по (Spillantini et al., 1998)

а-синуклеинопатии

Болезнь Паркинсона Спорадические формні Наследственные формы Деменция с тельцами Леви Мультисистемная атрофия Синдром Ши-Драгера Стриатонигральная дегенерация

Оливопонтоцеребеллярная дистрофия (болезнь Дежерина-Тома)

Болезнь Галлервордена-Шпатца

Другие заболевания, при которых возможны синуклеиноиммунореактивные поражения Болезнь Альцгеймера Болезнь Пика

Амиотрофический латеральный склероз Травматические поражения мозга

Альфа-синуклеин широко распространен в мозге (Jakes et al., 1994; Iwai et al., 1995).

Функции этого распространенного белка, количество которого в растворимой цитозольной мозговой фракции составляет не менее 1% от всего белка, остаются недостаточно выясненными. Однако его локализация в пресинаптических термина- лях (Iwai et al., 1995; Jakes et al., 1994), ассоциация с дистальным резервным пулом синаптических везикул (Zhang et al., 2008) и нарушение синаптической передачи при нокаутировании животных по а-синуклеину или при избыточной экспрессии этого белка позволяют считать, что а-синуклеин играет определенную роль в регу-

Рис.

2004) ляции высвобождения нейромедиаторов, синаптической функции и пластичности (Lashuel et al., 2012).

Анализ мышей-нокаутов по гену а-синуклеина показал, что у них заметно сокращается время, необходимое для восстановления способности к выбросу ДА в стриатуме после повторной электрической стимуляции, падает уровень ДА в ст- риатуме и наблюдается снижение локомоторного ответа на введение амфетамина (в результате уменьшения выброса ДА в синаптическую щель и инвертирования действия дофаминового транспортера на локомоторную активность) (Abeliovich et al., 2000). У мышей-нокаутов по гену Snca обнаружены нарушения гиппокампальных синаптических реакций в ответ на длительную высокочастотную стимуляцию, способную истощить готовые к выбросу и резервные пулы синаптических везикул, а также нарушения процесса пополнения готовых к выбросу пулов из резервных депо. Эти результаты могут означать, что а-синуклеин контролирует пополнение синаптических везикул и их перемещение из резервного пула к области высвобождения синаптических везикул (Cabin et al., 2002; Abeliovich et al., 2000). Кроме того, показано, что истощение а-синуклеина с помощью антисмысловых олигонуклеотидов вызывает уменьшение резервного пула синаптических везикул в первичной культуре нейронов гиппокампа (Murphy et al., 2000).

У трансгенных мышей с гиперэкспрессией человеческого а-синуклеина определены нарушения экзоцитоза синаптических везикул и уменьшение высвобождения нейромедиатора (Nemani et al., 2010). Подобные эффекты наблюдались при гиперэкспрессии а-синуклеина в генетических моделях БП на грызунах (Gaugler et al., 2012; Lundblad et al., 2012) и на клеточной линии PC12 (Larsen et al., 2006). Гиперэкспрессия а-синуклена вызывает снижение количества готовых к высвобождению везикул (Gaugler et al., 2012), рециркуляции синаптических пузырьков после эндоци- тоза, размера синаптического пула рециркулирующих везикул (Nemani et al., 2010), обратного захвата ДА в ДА-ергических терминалях (Lundblad et al., 2012).

Возможная роль а-синуклеина в регуляции синаптического гомеостаза не связана исключительно с его непосредственным взаимодействием с синаптическими пузырьками. Показано, что а-синуклеин может действовать как белок-шаперон по отношению к пресинаптическому белковому комплексу SNARE, непосредственно вовлеченному в процесс высвобождения нейромедиаторов, включая ДА (Burre et al., 2010). Совокупность данных свидетельствует, что а-синуклеин играет важную роль в перемещении синаптических везикул и регуляции везикулярного экзоцитоза и, возможно, контролирует ряд белков, связанных с синаптическим гомеостазом.

Тот факт, что нокауты по тому или иному синуклеину (а, P и у) жизнеспособны, позволяет считать, что синуклеины не являются ключевыми участниками в механизмах высвобождения нейромедиатров, но, возможно, вносят свой вклад в долгосрочную регуляцию и поддержание функций нервных терминалей (Chandra et al., 2004).

1.2.