Исследование механизмов нейровоспаления в инъекционных моделях БА

Воспаление представляет собой важнейшую реакцию живого организма на повреждающее воздействие. В патологии принято разделять воспаление на острое и хроническое. Острое воспаление - это срочная форма ответа организма на действие повреждающего агента, которая по сути является защитной реакцией, направленной на устранение или репарацию повреждения.

Вызванные активацией иммунного ответа повреждения нейронов характерны для многих нейродегенеративных заболеваний, включая БА (Akiyama et al., 2000). На вовлеченность механизмов воспаления в нейродегенеративный процесс указывают и работы, проведенные на инъекционных моделях БА. Так, дегенерация холинергических нейронов в медиальном септальном ядре сопровождалась глиальными изменениями, которые наблюдались в латеральной септальной области и латеральной зоне гиппокампа (Dudas et al., 2004).

Активация микроглиальных клеток наблюдалась и после введения иммунотоксина 192-IgG-сапорина. Интрацеребровентрикулярное введение 192-IgG-сапори- на вызывало увеличение числа микроглиоцитов в базальных ядрах (Rossner et al., 1995). Электронномикроскопическое исследование показало, что микроглиальные клетки располагались вблизи нейронов, окружая своими отростками тела клеток или дендриты (Seeger et al., 1997). При этом активированные микроглиоциты можно было видеть как вблизи нормальных нейронов, так и возле нейронов с признаками дегенерации.

Агрегированный Ар может активировать микроглию и вызывать ее скопление вокруг амилоидных бляшек. В мозге пациентов активированная микроглия не только перемещается в направлении бляшек, но и фагоцитирует их компоненты, что сопровождается секрецией провоспалительных цитокинов и хемокинов, свободных радикалов и т.д. Прямые доказательства фагоцитоза были получены в экспериментах на крысах (Frautschy et al., 1992). Микроглия может играть роль в деградации Ар, поскольку содержит практически полный набор необходимых протеаз, включая инсулин-разрушающий фермент, неприлизин, матриксную металлопротеазу-9 (Hickman et al., 2008; Qiu et al., 1997). Параллельно с фагоцитозом Ар может индуцировать продукцию микроглией активных форм кислорода (Weldon et al., 1998), повышать экспрессию белков основного класса гистосовместимости (MHC II), увеличивать секрецию провоспалительных цитокинов IL-1P, IL-6, TNFa, а также хемокинов IL-8, воспалительного белка макрофагов MIP1-a и моноцитар- ного хемоаттрактантного белка MCP-1 (Rogers, Lue, 2001).

Введение AP(25-35) в гиппокамп приводит к разрушению близлежащей ткани и дегенерации нейронов (Rush et al., 1992). В то же время, Е.М. Сигурдссон с соавторами (Sigurdsson et al., 1995) не смогли обнаружить нейротоксического действия AP(25-35) при введении его в область вентрального бледного шара и безымянной субстанции.

Введение агрегированного АР(25-35) в латеральные желудочки мозга крыс вызывало интенсификацию свободнорадикальных процессов, которые также сопровождают нейровоспаление. Накопление продуктов перекисного окисления липидов, компенсаторные изменения генерации свободных радикалов и антирадикальной защиты наблюдались прежде всего в гиппокампе (Митрохина и др., 1999; Степаничев и др., 2000, Stepanichev et al., 2004). Изменения параметров окислительного стресса происходили в течение первой недели после введения АР(25-35) и становились максимально выраженными через месяц после воздействия. АР(25- 35) приводил к активации нейрональной NO-синтазы, которая не была связана с изменениями уровня транскрипционной активности или трансляционных процессов (Stepanichev et al., 2008). Эти данные подчеркивают, что даже в отсутствие отложений Ар в мозге крыс, кратковременная аппликация этого пептида способна вызвать стойкую активацию процессов, в частности нейровоспалений, способных приводить к развитию дегенеративных изменений.

5.